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FDA 发布指南草案指导癌症联合疗法的单药评价
出自识林
FDA 发布指南草案指导癌症联合疗法的单药评价
2025-08-07
2025年7月，FDA发布了《用于新型联合疗法的癌症药物开发-确定单个药物作用的贡献》 指南草案，征求意见截至2025年9月5日，用于指导开发癌症联合疗法的申办方证明新型联合用药 方案中单个药物对总体治疗效果的贡献（contribution of effect）。适用范围主要针对以下三种类型的新型抗癌药物组合：
两种（或更多）尚未被FDA批准用于任何适应症 的试验性药物；
一种试验性药物与一种（或多种）用于不同适应症的已批准药物；
指南未涉及以下两种情况：一是将试验性药物与同一适应症已获批药物联用，并与该已获批药物进行对比，即所谓标准治疗（SOC）的加载试验（add-on）；二是将已获批药物与之前已获批的固定联合疗法进行对比，且用于已获批适应症。同时，指南未涉及多药联用试验中的安全性/剂量 设计及获益-风险评估 。
指南主要阐述两种试验方法。
析因设计方法
指南推荐使用析因设计随机试验，其核心是证明每种药物对整体疗效的贡献。标准多臂随机设计包含联用组、各单药组及SOC组，可同时评估各疗法与SOC的比较并量化单药贡献。FDA提到2013年的《两种或两种以上联合应用的新试验药物的共同开发》 根据不同单药活性情况推荐设计：
某一单药无效时，可采用改良三组设计（联用组、活性单药组、SOC组）。
适应性析因设计可通过预设规则（如停止无效组）提高研发效率，减少样本量 和患者暴露风险，但需预先设定调整方案并严格控制统计误差（如Ⅰ类错误）。选择主要终点 时，可考虑早期药效学 /反应生物标志物 （如客观缓解率 +缓解持续时间），其优势是能更早获得结果，但需注意其可能无法完全预测长期临床获益（如无进展生存期 /总生存期 ）。整个研发项目需最终证明各成分对组合疗效的贡献。
外部数据方法
指南也提出可利用外部数据证明联合疗法中单个药物的效应贡献，但需满足一定条件。
外部数据必须来自可比人群，包含详细混杂变量信息，且使用相似的评估方法。数据源选择方面，患者水平数据优于摘要数据，需严格评估其与试验组的可比性 ，包括时间、人群、入排标准及预后特征等。数据源证据效力依次为：同期临床试验患者水平数据、前瞻性患者登记数据、其他真实世界数据 ，以及来自已发表临床研究 的摘要水平数据（仅用于假设生成）。
此外，使用外部数据时，需与FDA预先讨论方案、数据适用性、分析计划（包括处理偏倚的方法）和终点选择。完整的随机析因试验仍是首选，混合设计（随机试验+外部数据）可作为替代方案。
现行联合用药相关指南或者专门提及单药，或者仅提析因设计
经查阅识林主题词【联合用药 】，简要罗列下列相关指南供参考（会员均可在主题词查阅）：
FDA在2023年3月发布的《支持加速批准肿瘤治疗药物的临床试验考虑》 中提及需说明联合方案中单个药物的作用，但未详细阐述具体方案。在2023年12月发布的《药品和生物制品研发主方案》 提及联合用药评估时可采用析因设计。
我国CDE在2021年11月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》 中明确指出，“联合治疗的核心评价点是联合用药的合理性，疗效析因是联合开发评价的核心要素。”在2023年3月发布的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》 中提到，“如果联合用药的有效性非常突出，且申请人可以提供充分、合理的析因分析时，申请人也可以与监管机构沟通联合用药采用单臂试验（SAT） 支持上市的可行性。”
EMA在2017年发布的《复方制剂临床开发指南》 提及可通过析因设计进行药效学分析，包括附加效果和协同效果，但未特别涉及单药评估。
ICH在1998年2月发布的《E9 临床试验的统计学原则》 中指出通过析因设计可评估两种或以上治疗效果以及建立联合用药的剂量-反应关系。
值得一提的是，皮肤癌新疗法RP1被FDA拒批而引发争议，拒批理由之一就是RP1与O药联用的单臂试验不足以支持批准。
识林-梓
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适用岗位 ：
临床（Clin） ：必读。在设计和执行单臂临床试验时，应特别关注患者人群的选择、疗效评估和安全性监控，确保试验设计的科学性和合理性。注册（Reg） ：必读。需要深入理解指导原则，以便在药物上市申请过程中准确应用，特别是在准备和提交相关资料时。研发（R&D） ：必读。在药物早期研发阶段，应考虑药物作用机制和疾病特点，评估是否适合采用单臂试验设计。适用范围 ：
要点总结 ：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
统计分析师（Statistician）：应全面理解文件中统计原则的应用，确保临床试验设计的科学性和数据分析的准确性。 临床研究协调员（CRC）：需要了解临床试验设计和执行中的统计考虑，以保证数据收集和处理的规范性。 临床研究监查员（CRA）：应掌握文件中关于避免偏见和确保数据质量的指导原则，以提高临床试验的合规性。 临床研发科学家（Clinical Research Scientist）：应熟悉文件内容，以确保临床开发计划的科学性和合理性。 文件适用范围：
文件要点总结：
临床试验设计的统计原则 ：强调了临床试验设计中统计原则的重要性，特别是在确保试验结果的可靠性和减少偏差方面。试验类型的统计考虑 ：区分了确认性试验和探索性试验，并强调了它们在临床开发中的不同作用和设计要求。试验设计的配置 ：讨论了平行组设计、交叉设计和因子设计等不同的临床试验设计配置，以及它们在统计分析上的考虑。多中心试验的统计问题 ：强调了多中心试验在设计和分析时需要考虑的统计问题，包括中心效应和治疗效应的异质性。数据分析和报告 ：明确了数据预规范分析、分析集的定义、缺失值和异常值的处理，以及安全性和耐受性的评价方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位：
必读岗位：临床研究（Clinical）、注册事务（RA）、药物警戒（PV）、研发（R&D）、质量保证（QA） 工作建议：
临床研究：确保临床试验设计符合指南要求，特别是针对固定组合药物产品的临床数据要求。 注册事务：在提交市场授权申请时，确保遵循指南中的法律基础和文件要求。 药物警戒：关注固定组合药物产品的安全性评估，包括药物相互作用的潜在影响。 研发：在药物开发过程中，考虑固定组合的科学合理性和治疗优势。 质量保证：监督整个开发过程，确保符合EMA的质量和合规性要求。 适用范围：
文件要点总结：
临床开发要求 ：强调固定组合药物产品的临床开发应反映其预期的治疗用途和适应症，独立于市场授权申请的法律基础。治疗场景 ：明确了三种治疗场景：附加治疗、替代治疗和初始组合治疗，每种场景都有其特定的证据要求。证据基础 ：要求证明固定组合中每种活性物质对期望治疗效果的贡献，以及组合的正面效益-风险评估。药物动力学/药效学 ：对于固定组合药物产品，需要进行药物相互作用研究，除非有其他证据证明不存在药动学相互作用。临床疗效/安全性 ：要求进行随机对照试验（RCT）以证明固定组合药物产品在疗效上优于单一活性物质。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clinical） ：必读。在设计临床试验时，应考虑使用因子设计或外部数据来证明组合疗法中各个药物的贡献效果，并与FDA沟通以获得反馈。注册（Regulatory Affairs） ：必读。在准备药品上市申请时，需展示组合疗法中各个药物对整体治疗效果的贡献，确保符合FDA的指导原则。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，应评估各个药物对组合疗法效果的贡献，并考虑适当的试验设计和数据分析方法。文件适用范围：
文件要点总结：
适用岗位：
临床（Clinical） ：必读。需理解组合疗法的临床研究设计和安全监测要求。注册（注册） ：必读。需掌握IND和NDA提交的具体要求及流程。研发（R&D） ：必读。需了解非临床研究和临床前数据对组合疗法的支持。QA ：必读。需确保整个开发过程符合FDA的指导原则。工作建议：
临床（Clinical） ：根据FDA指南设计早期人体研究，确保个体药物和组合的安全性和剂量确定。 在概念验证研究中评估每种新研究药物对组合效果的贡献，并优化剂量。 注册（注册） ：与FDA早期沟通，明确IND和NDA的提交策略。 管理IND安全报告和年度报告，确保所有相关IND都被适当更新。 研发（R&D） ：支持生物学理论的证据，并在非临床模型中比较组合与单一药物的效果。 根据非临床数据和早期临床研究结果，为人类研究确定初始剂量。 QA ：监督整个开发过程，确保所有活动符合FDA的指导原则。 审核IND和NDA提交文件，确保符合FDA要求。 适用范围：
文件要点：
组合疗法的适用条件 ：明确了组合疗法适用于严重疾病或条件、有强烈生物学理论支持、非临床模型显示显著疗效的情况。非临床研究 ：强调了为组合疗法提供生物学理论支持的非临床研究的重要性，并参考了ICH M3(R2)指南。临床研究设计 ：详细描述了早期人体研究、临床药理学、概念验证研究和确证性研究的设计原则。监管流程问题 ：讨论了与FDA早期互动、IND提交、市场申请、标签和上市后安全监测相关的监管问题。IND和NDA提交 ：强调了IND和NDA提交的具体要求，包括组合疗法和单一新研究药物的IND，以及市场申请的类型。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
