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出自识林

2021-05-25

美国 FDA 于 5 月 24 日发布《双特异性抗体研发项目》定稿指南，为工业界和参与开发双特异性抗体的各方提供了建议，包括对双特异性抗体的一般监管和科学考量，指南解决了在开发双特异性抗体过程中可能出现的挑战，并就支持批准所需的数据类型提供了建议。

双特异性抗体是基因工程化的重组抗体，由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或相同抗原的两个不同决定簇，能在靶细胞和功能分子或细胞之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应。双特异性抗体比其它疗法具有潜在优势，可以用一个药靶向多种疾病调节分子，已成为抗体工程领域的热点。FDA 表示该指南阐明了开发双特异性抗体时的质量、非临床和临床考量。该指南不包括评估双特异性抗体的监管路径方面的指导。

目前，有三款双特异性抗体在美国上市：Amgen 的 Blincyto（blinatumomab），用于微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）成人及儿童患者的治疗；罗氏的 Hemlibra（emicizumab-kxwh），用于预防血友病患者的出血；以及 FDA 于三天前刚刚批准的强生的 Rybrevant (amivantamab-vmjw)，是肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌成年患者的首个治疗药。

主要修订

指南定稿了于 2019 年 4 月 19 日发布的同标题指南草案【FDA 发布双特异性抗体研发项目指南草案 2019/04/20】。FDA 在指南最终定稿时考虑了业界对指南草案的反馈意见。定稿指南对指南草案的主要更改包括：

• 重点讨论双特异性抗体的质量、非临床和临床开发计划的独特方面；
• 澄清与双特异性抗体相关的潜在免疫原性；
• 澄清比对双特异性抗体和已获批单特异性抗体产品的临床评价。

2019 年的指南草案发布后，许多制药商对于 FDA 在指南草案中的一处表述“在研发双特异性抗体方面存在许多挑战，其中之一可能是由新抗原决定簇引发的显著免疫原性”表达了强烈的反对。

辉瑞公司呼吁 FDA 在定稿指南中删除这句话。辉瑞指出“新出的临床数据表明，双特异性抗体的免疫原性风险可能与针对一种抗原的单克隆抗体相似。”辉瑞引用了 Amgen 的 Blincyto（blinatumomab）的试验数据，“在整个治疗方案中，只有极少数（<1%）的受试者报告了 blinatumomab 的抗药抗体。”强生也在草案反馈意见中表示“请说明为什么提到‘由新抗原决定簇引发的显著免疫原性‘，因为该问题与开发双特异性抗体并不特别相关。”

FDA 在定稿指南中将这句话改为了“开发双特异性抗体可能会遇到许多挑战，例如，与新型结构以及复杂结构和功能表征相关的免疫原性。”

作者：识林-蓝杉
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