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FDA 两篇有关新药申请中生物利用度和食物影响研究的指南
出自识林
FDA 两篇有关新药申请中生物利用度和食物影响研究的指南
2019-03-07
美国FDA在2月25日发布了两篇新的指南草案，《NDA或IND的体内生物利用度（BA）研究一般考虑》 和《IND和NDA中评估食物对药物的影响 — 临床药理学考虑》 。两份草案涉及了人体对药物的吸收问题，以及食物对药物疗效的影响。
FDA局长Scott Gottlieb表示，“准确的药品配方有很多因素，可以使药物以最有效的方式在体内释放，从而实现临床效果。除了药品本身的构成外，药物的体内吸收还受人体自身生理学变化的影响。例如，是否在吃药的同时吃饭，甚至吃了什么类型的食物，这些都会影响药物的疗效和安全性。”
一些读者可能会对这两份指南的历史版本感到困惑，确实如此。追溯到2003年，原始指南《口服制剂生物利用度和生物等效性（BE）研究一般考虑》 适用于所有申请（NDA 和ANDA ）的BA 和BE 研究，然后FDA决定对仿制药和新药应该有单独的指南，所以他们撤销了原始指南中的“一般考虑”部分，但留下了“食物效应 ”部分。然后于2013年发布了针对仿制药 的《以药代动力学为终点评价指标的ANDA生物等效性研究指南》 ，涵盖了 ANDA 的空腹和进食研究。2014年针对NDA和IND发布了指南草案《NDA和IND中BA和BE研究一般考虑》 ，草案中声明当14年的草案定稿时，将取代2003年的指南。但是等待了5年后，19年发布的仍是草案，并且文中明确说明14年的草案依旧有效。具体版本历史请见下图：识林指南版本列表
所以，如果是为ANDA做BE研究，请参阅生物等效性研究指南，如果是为NDA做BE或BA研究，请参阅这次新发布生物利用度研究的一般考虑指南和食物效应指南。
FDA 经过近10年的时间将关于BE、BA和食物效应的指南区分为ANDA指南和NDA指南。只能说这很符合政府行动作风，借用识林资深作家识林-Pepper的一句话，“政府从未因行动过快而受过指责。”
NDA和IND中生物利用度（BA）研究
长达27页的指南草案推荐了如何操作才能满足法规中BA要求的做法，此外还提供了IND申请期间，该如何设计相关BA研究。BA研究涉及身体对活性成分的吸收速度和程度，以及有多少活性成分可以到达作用部位，数据可以说明整体的安全性和有效性。
该草案内容分成多个部分，涵盖了研究设计的考虑、多种剂型的BA评估、体内方法提供的额外信息、以及专题和3个附录。
此外，该指南还概述了具体剂型 评估BA的方法，包括溶液（及其它溶解型制剂）、胶囊 、片剂 （包括常规、含片、咀嚼片、口腔崩解 片和舌下片）、悬浮液和释放改良型产品。
专题包括对映体与外消旋体的讨论、活性成分为多个化合物的复杂制剂、半衰期 长的药品、用于局部作用的口服药品、联合用药和协同作用、内源性物质、窄治疗窗药物，并描述了酒精类物质对释放改良型药品的影响。
IND和NDA中评估食物效应（FE）对药物的影响
FE指南草案建议了应该何时进行FE对药物影响的研究、如何设计研究方案、数据分析 、以及标签等方面该如何考虑等。
药代动力学 研究中评估食物对药物的全身吸收的影响有助于确定：暴露量 ；
如果FE研究表明食物对药物的临床PK没有显著影响，则申请人 可以在不考虑食物的情况下进行关键性试验，标签 上可以说用药时是否可以进食。
当然还存在其它情况，例如，药物的临床药理学特征表明药物仅在禁食条件下给药，或需要在用餐时给药以减轻不良作用 ，另外，膳食类型可能对药物PK存在影响。
无论是哪种情况，FDA希望申请人能在药物开发 的早期就进行研究，尽早识别FE对药物吸收 的影响。
草案中明确提出，“申请人应进行初步研究，以评估高脂肪膳食对药物全身暴露量的影响。为了保证受试群体的安全，申请人应仔细选择FE评估的药品剂量，说明食物对药物暴露的任何潜在重大影响，可能增加不良事件 的数量或严重程度。”
相较上一版，2002年发布的FE指南，19年的版本强调了开展食物对药物吸收影响研究开展的时间，及早期研究的设计考虑。另外新版草案中明确了FE研究豁免的相关内容。80%以上的BSC I类速释药物不受高脂食物的影响。对于BSC I类速释且具有高生物利用度的药物，FDA可以考虑豁免FE研究。草案提到，对于部分新版草案没有涉及的内容，仍然需要参考2002版的指南，2002版指南仍然有效。
作者：识林-木兰® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs — Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry. Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations Guidance for Industry. FDA Drafts 2 New Guidances on Effects of Food on Drugs, Bioavailability Studies. RAPS. FDA In Brief: To improve drug safety and effectiveness, FDA issues new guidelines on evaluating the absorption of drugs in the body, including the effect of eating certain foods on drug efficacy. FDA.
适用岗位：
临床研究（Clinical） ：必读。负责设计和执行生物等效性（BE）和生物利用度（BA）研究，确保研究符合FDA指南要求。注册（Regulatory Affairs） ：必读。负责准备和提交IND、NDA和ANDA文件，确保包含的BA和BE信息满足监管要求。研发（R&D） ：必读。负责开发药物配方，进行体外研究，以支持BA和BE的证明。质量保证（QA） ：必读。负责确保研究和生产过程遵循FDA指南和GCP/GMP标准。工作建议：
临床研究 ：设计临床研究时，应考虑食物对药物释放的影响，并根据FDA指南进行相应的BA或BE研究。注册 ：在准备提交文件时，应确保包含所有必要的BA和BE数据，并按照FDA指南进行格式和内容的审查。研发 ：在药物开发过程中，应进行体外研究以预测人体体内的BA，并在适当时使用体外数据支持BA或BE的证明。质量保证 ：应确保所有研究和生产活动遵循FDA指南，并对研究数据进行适当的监督和审计。适用范围：
本文适用于在美国进行的化学药物、生物制品和疫苗的IND、NDA和ANDA的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究。适用于所有药物类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。
文件要点：
生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究 ：强调了在IND、NDA和ANDA中包含BA和BE信息的重要性，以及如何满足CFR第320部分的要求。
药物释放和吸收 ：明确了药物释放和吸收的评估方法，包括药物从药物制剂中释放并进入系统循环的速率和程度。
研究设计 ：推荐使用交叉设计进行BE研究，并考虑受试者间和受试者内变异性。
体外方法 ：讨论了在某些情况下，体外测试可以作为预测人体体内BA的替代方法。
特殊主题 ：包括酒精饮料对MR药物产品的影响、对映体与外消旋体的比较、复杂混合物作为活性成分的药物产品、长半衰期药物、局部作用口服药物、组合/联合给药药物产品、内源性物质以及高内受试者变异性药物产品的特殊考虑。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
【文件概要】
【适用范围】
【影响评估】
【实施建议】
注册（Regulatory Affairs） ：必读。需依据本文更新公司内部BE研究申报策略，确保ANDA申报资料符合最新要求，并关注与产品特定BE指南的衔接。临床（Clinical Operations） ：必读。需按照本文附件要求设计BE研究方案，包括受试者选择、饮食控制、样本采集时间点及数据处理规则。研发（R&D/Formulation） ：必读。需根据本文对不同剂型（如缓释制剂）的BE要求，优化处方工艺，并开展必要的体外溶出试验（如酒精诱导剂量倾泻研究）。分析（Bioanalysis） ：必读。需确保生物分析方法符合准确性、精密度、选择性、灵敏度和重现性要求，并参考相关生物分析方法验证指南。统计（Biostatistics） ：必读。需掌握平均BE、参比制剂标度的平均BE等分析方法，并按要求提供几何均值、均值比及90%置信区间等统计信息。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
