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出自识林

2015-08-19

案件1：FDA在降低专注达ANDA产品治疗等效性评级挑战中占优势，但是被上诉了

2014年11月，FDA将Mallinckrodt的专注达（哌甲酯盐酸盐）缓释片剂仿制药产品的治疗等效性（TE, therapeutic equivalence）评级从AB变更为BX。2015年7月29日，马里兰地区法院宣布了对Mallinckrodt诉讼FDA一案的判决，并于本周公布了长达73页的法律意见。FDA指出：“对不良事件报告的分析、对之前递交资料的内部重新检查，以及FDA实验室的检验…引起对这一产品可能无法对某些患者产生与品牌药Concerta一样治疗获益的担忧……”，FDA在2015年3月修订了盐酸哌甲酯控释片生物等效性（BE）指南（2014年草案），更改了批准专注达仿制药的生物等效性量度。地区法院同意FDA针对Mallinckrodt起诉书中5项诉因（Counts）提出的撤案动议（Motion to Dismiss）中的3项，对剩余2项，做出了有利于FDA的简易判决（Summary Judgment）。

Mallinckrodt会对此决定上诉吗？Mallinckrodt最初表示：公司正在评估法院的判决，可能上诉。在8月12日，Mallinckrodt在第四巡回上诉法院上诉。

诉讼理由与法院判决理由
Mallinckrodt在诉讼书中5项诉因：

• I： 认为FDA违反了《行政程序法》（APA），因为FDA没有经过听证会，就将TE产品评级降低；侵犯了Mallinckrodt的"第五修正案"（Fifth Amendment due process rights）正当程序权利（5 U.S.C. 706(2)(B)）；
• II ：基于FDA没有提供听证会就把TE评级降低，按照"第五修正案"，Mallinckrodt有诉讼权；
• III ：声称FDA把产品TE评级降低，超出了法（5 U.S.C. 706(2)(C)）定权限，因此违反了APA，因为FDA没有权利使产品撤出市场而不经过21 U.S.C. § 355(e)的程序。
• IV ：声称FDA没有经过必须的“通知-评议程序”，就发布2014年指南草案，违反了APA。
• V ：声称FDA把产品TE评级降低是主观武断、善变的，因为“不满足橙皮书的BX[,]编码要求的有证据的标准”“这不是理性决策的产物，不与事实合理相关，没有考虑与结论相反的证据。”

Chasnow法官判决理由：
先处理Mallinckrodt的I、 III和 V三项诉因，以APA条款挑战FDA降低TE评级。Chasnow法官不认为FDA降低TE评级是最终的行政措施从而可以被诉讼；但是如果FDA执行了撤销ANDA，她会开启诉讼的大门，在第35页，法官这样表述到：

把TE评价降低，不是FDA最后的监管行动，是告知公众ANDA 与Concerat可能治疗不等效的中间步骤…FDA表示：如果Mallinckrodt不证明与品牌药等效，FDA将采取进一步行动将产品撤市…FDA还没有发起将产品撤市的行动…尽管FDA要求Mallinckrodt主动撤销ANDA，但是没有强迫或命令Mallinckrodt采取任何行动…只有在FDA发起撤销行动，才会适用21 U.S.C. § 355(e)的程序，包括适当的通知和听证会。

继续处理Mallinckrodt的诉因IV，以APA条款挑战FDA发布2014年指南草案的程序。Chasnow法官认为2014年指南草案是解释性规定，不是立法性规定，所以，未经过 正式“通知-评议程序”就发布2014年指南草案，没有违反APA。尽管Mallinckrodt提出理由：2014年指南草案是对解释性规定的重大变更。法官援引最近美国最高法院关于Perez诉Mortgage Bankers Association一案中摒弃“退伍军人原则”的决定，否定了此理由。

最后解决Mallinckrodt的诉因II ，"第五修正案"赋予的正当程序权利。Chasnow法官认为，Mallinckrodt没有证明FDA剥夺了其ANDA的财产利益。Mallinckrodt基于“药剂师将不会自动进行仿制药替换，公司的主要分销商会因新的TE评级而降低采购量，从而最终导致市场份额和利润降低”这一前提的“部分剥夺理论”没有让法官信服，她认为：

FDA重新评定TE评级，没有剥夺Mallinckrodt已批准的ANDA。Mallinckrodt提出：TE变为BX，就不能和原研替换，客户就不会买，导致了市场份额和利润下降…但是，对市场份额和销售影响的证据不能表明，FDA剥夺了其财产权利—法定销售产品的能力，只表明了第三方和市场对FDA的重新评级的反应…

参考资料：
FDA Law Blog - FDA Prevails in Challenge Over Methylphenidate ANDA Rating Downgrade, But the Decision is Appealed; Meanwhile, the Agency Flip-Flops on Dexmethylphenidate Bioequivalence Requirements 2015-08-12 url

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案件2：FDA在缓释右哌甲酯BE要求上改变

另外很有趣的是，在Chasnow法官宣布判决后，Intellipharmaceutics公司发布了一个新闻稿，讲述了：关于FOCALIN XR®（盐酸右哌甲酯）缓释胶囊ANDA，与FDA的折腾过程。这是一个与CONCERTA接近的药。

FDA在2013年11月批准了Intellipharmaceutics公司的FOCALIN XR的ANDA，只批准了15mg和30mg规格；暂时批准了5 mg，10 mg，20 mg和40 mg规格。看起来，FDA希望企业使用最新的BE量度，提供更多的BE数据，但是只针对暂时批准的规格。这似乎很奇怪，不是吗？不仅奇怪，而且，对于Intellipharmaceutics公司采用FDA修订的标准评价生物等效性，一会儿要求，一会儿撤销（现在又要求了）。总结如下：

• 2015年6月，FDA要求公司按照新的BE要求，证明40mg规格与Focalin XR®的生物等效性，作为批准每个受影响规格的基础；
• 2015年7月，FDA撤销了2015年6月的要求；
• 2015年8月，FDA恢复要求，指出：经过审评，我们认为错误地做出了撤销决定。

编译：识林-榕
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