首页 > 资讯 > EMA 2025 年否定性审评意见的药品申请

出自识林

2026-02-03

*题图仅作示意用。

2025 年，欧洲药品管理局（EMA）在集中审评程序中，对多项拟上市药物作出拒批或否定性意见，涉及儿科近视、慢性移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、杜氏肌营养不良症、亨廷顿舞蹈症以及多种罕见肿瘤等高度关注领域。这些产品多数针对明确的未满足医疗需求，部分已在美国或中国获批上市，但在欧盟监管体系下，仍未能通过获益–风险评估的关键门槛。

从整体趋势看，EMA 的否定性结论并非集中于单一技术路径或治疗领域，而是反复指向几个共性问题：关键性研究未能在预设主要终点上证明有效性；疗效信号在不同研究或亚组中缺乏一致性；研究设计难以排除合并治疗或方法学偏倚的影响；以及在附条件上市许可情境下，后续确证性证据的可获得性和时间预期不足。这些问题共同削弱了监管机构对“可确认临床获益”的信心。

值得注意的是，EMA 在多项审评中明确承认相关疾病领域存在显著的未满足医疗需求，也并未否定相应作用机制或研发方向的科学探索价值。然而，在当前证据框架下，EMA 仍坚持以具有可重复和可解释性的临床结局作为核心决策依据，对主要依赖替代终点、单臂研究或探索性分析结果的证据体系持相对审慎态度。

通过系统梳理这些拒批案例，可以更清晰地理解 EMA 在 2025 年对临床证据充分性、研究一致性以及监管工具使用边界的整体判断逻辑。下文将以 Rezurock（贝舒地尔）为代表性案例，重点还原 EMA 作出否定性意见的审评思路。包含7个品种的完整案例展示请访问识林查看。

Rezurock（Belumosudil，贝舒地尔）

拟定适应症：Rezurock 被用于治疗慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease，cGVHD），适用于接受造血干细胞移植后的成人及青少年患者（≥12 岁，且体重 ≥40 kg）。该药拟用于既往其他治疗疗效不佳或不适合继续使用的患者。

2025年10月16日，EMA给出负面意见（negative），不建议批准。

企业提交了重新审查（re-examination）申请。在此过程中，EMA重新评估了现有的全部数据，并征询了一组在cGVHD患者管理方面具有专业经验的外部临床专家的意见。

2026年1月29日，EMA给出积极意见，同意Rezurock附条件批准。

适应症背景（欧盟地区）：

根据EBMT（欧洲血液与骨髓移植学会）2020年共识，cGVHD的2线及以上治疗，缺乏可比较不同2线方案疗效的高质量数据，因此不存在“标准2线治疗”；各中心通常依据本机构流程执行，并尽可能将患者纳入临床试验。

在糖皮质激素（±为减少激素暴露而加用免疫抑制剂）作为1线基础上，指南中最常用2线组成包括（通常与激素联用，而非替代）：钙调神经磷酸酶抑制剂、体外光分离、JAK 抑制剂、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、mTOR 抑制剂、喷司他汀、蛋白酶体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。

EMA在2022年批准Jakavi（芦可替尼）用于治疗 12 岁及以上的移植物抗宿主病（GvHD）患者，这些患者对糖皮质激素或其他全身治疗反应不足。

初始EMA拒批关键问题：

EMA指出，在既往已接受其他治疗的cGVHD患者中，贝舒地尔 的治疗效果难以量化。其关键性研究未将贝舒地尔与任何其他治疗进行对照，且患者同时合并使用了其他药物，进一步增加了疗效评估的不确定性。

EMA还注意到，在将贝舒地尔作为1线治疗用于cGVHD患者的研究中，并未显示出任何有益的治疗效果。由于缺乏疗效获益的证据，该研究被提前终止，其结果也进一步加重了对贝舒地尔在既往接受过治疗患者中应用价值的质疑。

鉴于目前缺乏合适治疗选择的患者对新治疗手段存在迫切需求，EMA曾考虑附条件上市许可。然而，预计该公司最早也要到 2030 年 4 月之前才能提供关于贝舒地尔疗效的进一步数据。

因此，EMA认为，贝舒地尔的获益不足以抵消其风险，并建议拒绝其上市许可申请。

重新审查后EMA积极意见：

EMA在审评过程中认可cGVHD患者在其他治疗失败或不适用情况下，对新治疗手段的迫切需求，认可目前已有证据显示贝舒地尔对患者具有一定的有益疗效，其获益仍存在不确定性。

EMA指出，在为期 6 个月的观察期内，贝舒地尔目标剂量组的患者中，有 73% 对治疗产生了应答，其中 44% 的患者在 6 个月时仍维持应答。仅依靠患者同时使用的其他药物，不太可能获得如此的治疗结果。

此外，EMA也对拟开展的研究能够在合理时间内收集到用于确认贝舒地尔有益疗效所需的数据表示认可，并要求公司定期提交研究进展的更新信息。

基于上述考虑，EMA最终认为 Rezurock 的获益大于其风险，并建议授予附条件上市许可。

中美批准：

关键合并用药情况：

• KD025-213：在整个研究期间收集糖皮质激素用药数据。在≥2 周的贝舒地尔给药后，可根据研究者的决定逐渐减少糖皮质激素剂量。允许暂时增加糖皮质激素用药（不超过 1 mg/kg/天的强的松等效剂量）以治疗 cGVHD 发作，但必须在 6 周内将剂量再次下调至随机化前的剂量水平。如果剂量升高持续 6 周以上，则视为贝舒地尔治疗失败。在贝舒地尔治疗的最初 6 个月内需要增加糖皮质激素治疗的 cGVHD 发作超过 2 次也视为贝舒地尔治疗失败。根据合格性标准，接受标准系统性 cGVHD 治疗的受试者，如 CNI（他克莫司、环孢霉素）、西罗莫司、MMF、甲氨蝶呤、利妥昔单抗或 ECP，只要受试者接受稳定剂量/方案，则允许入组本研究。为了维持治疗水平而进行的药物剂量改变不视为剂量/方案变化。

• BN101-201：研究期间，允许合并使用筛选前就已使用的其他cGVHD 治疗且剂量/方案不变，但如果开始其它新的系统性 cGVHD 治疗则判定治疗失败。

总结：

针对贝舒地尔，EMA 与美国及中国监管结论的差异并非源于对cGVHD未满足医疗需求的认知分歧，而在于对不确定性证据在不同监管阶段如何被接受与管理的判断不同。三方均认可 cGVHD 二线及以上治疗选择有限，但 EMA 在初始审评中对疗效证据的可量化性、可解释性及一致性提出了更高要求。

贝舒地尔的关键临床证据主要来自单臂、无对照研究，允许合并多种背景治疗，主要终点为基于器官改善的 ORR。EMA 在初始评估中认为，在缺乏对照且混杂因素显著的情况下，难以清晰区分药物的真实疗效贡献；同时，该药在一线 cGVHD 研究中未显示获益并提前终止，被视为削弱整体疗效一致性的不利因素。

在重新审查过程中，EMA 在外部临床专家意见的基础上对证据的解读进行了调整。EMA认可，在难治、缺乏标准后线治疗的临床背景下，单臂研究中观察到的ORR及其一定程度的持续性难以完全归因于合并用药，已构成“具有现实临床意义的疗效信号”。同时，EMA 认为企业已具备在合理、可预期时间内通过上市后研究进一步验证疗效的可行性，从而满足附条件批准对“当前获益合理、未来不确定性可控”的要求。

识林-木兰

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