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EMA 大幅修订变更分类问答，适配新版欧盟变更指南
出自识林
EMA 大幅修订变更分类问答，适配新版欧盟变更指南
2025-12-09
12月3日，EMA发布了《变更分类问答》重要更新版本。此次修订是自2019年以来规模最大的一次，除问答7.2.11与7.2.15外，其余部分均进行了调整。小至变更情形编号，大至新增问答，均旨在与9月22日发布的欧盟变更指南保持同步。
EMA提供了花脸稿（上面链接可下载），出口欧盟的药企必读。以下为对本次更新中部分关键修订内容的概述，供参考。
持有人生产场地名称/地址变更的明确路径（7.1.1）
问答7.1.1被完全替换，为MAH的生产场地名称和/或地址的纯行政变更提供了清晰指引。新问答明确指出，只要生产设施的物理位置未变，且所有生产操作保持不变，此类变更应使用E.4分类。其范围仅限于纯行政性质的名称或地址变动，例如市政部门更改街道名称或邮政编码变更。
若生产设施搬迁至不同物理地点，则需适用质量章节下的适当分类，例如：活性物质生产商或批控制/检验场地使用Q.I.a.1；制剂生产商使用Q.II.b.1；制剂的放行场地或批控制/检验场地使用Q.II.b.2。
新规定细化了同一场地涉及多项活动时的提交策略，并明确了当提交新版CEP时，其中所列场地的名称/地址变更由Q.III.1范围涵盖，无需另行提交E.4分类的平行变更。
引入新制剂生产场地的要求细化（7.2.1）
关于引入新的制剂生产场地的问答7.2.1新增了重要要求。问答重申，多个相关的变更可考虑在单一的II类变更范围Q.II.b.1下提交。但新增段落特别强调，对于引入额外生产或批控制/检验场地的变更，每个新增场地均应在变更申请表上声明为独立的变更。这些变更可以作为组合（grouping）申请提交。
问答明确，与引入新生产场地无直接关联的变更，例如变更辅料、制剂质量标准参数/限度、包装密封系统供应商等，应作为额外的组合变更范围提交。
非关键或过时质量标准项目或限度的界定更新（7.2.5）
问答7.2.5涉及非关键或过时的中间控制检验、质量标准属性或接受标准。修订后明确指出，所提到的变更分类适用于因历史原因保留在旧产品中、已不符合当前技术科学进展且不属于新产品常规质量标准的过时的检验。
问答特别排除了两类情况：一是为尽量减少生产过程中不同阶段对参数和属性（无论关键与否）的冗余检验而修订控制策略的变更；二是上市后进行的工艺/产品表征表明某属性/参数为非关键的情况。这两类变更均需要审批，应酌情作为IB类或II类变更处理。
生物制品自制对照品变更的路径简化（7.2.9）
关于生物制品活性物质、辅料和/或制剂的新自制对照品引入，修订后的问答规定，若依据已批准的确认方案中的限度/条件引入，则该对照品处于现有质量保证体系覆盖下，无需提交变更。对于生物制品自制对照品的其他变更，应使用Q.I.b.3下的分类范围。这取代了旧版中根据旧对照品材料是否可用、是否能提交直接比较数据来决定提交IB类或II类变更的复杂路径。
临床用途变更引发的质量文件审查义务（7.3.1）
新增问答7.3.1明确，对于已上市产品临床用途的变更，包括适应症（含目标人群）、用法用量或最大日剂量的变更，MAH必须始终对质量文件进行审查。审查需评估拟议的临床变更对质量文件的影响，并将确认已进行评估的声明作为临床变更申请的一部分提交。此要求同样适用于仿制药和混合药品（hybrid）。
审查可能导致两种结果：一是无需提交质量变更，例如最大日剂量变更不影响已批准的杂质接受标准和控制策略。此时需在申请表或模块一的单独附件中包含确认评估结论的声明。二是需要提交适当的质量变更，例如需要更改杂质接受标准。此时应根据变更分类指南提交适当分类的质量变更，并与临床变更进行组合提交。
此规定要求MAH对任何可能影响产品质量属性的临床变更保持警惕并主动评估。EMA还为7.3.1提供了大量的案例参考。
识林-梓
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适用岗位： - QA（质量保证部门）：必读。需关注GMP合规性相关的变更分类，确保审计日期变更等行政变更符合EMA要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责理解和应用变更分类指南，准备和提交相应的变更申请。
- 生产（Production）：必读。涉及生产场地、工艺变更时，需按照指南要求执行，并与QA和注册部门协作。
工作建议： - QA：监控和审核所有质量相关的变更，确保符合EMA的变更分类和程序要求，特别是在引入新的生产场地或变更生产过程时。
- 注册：负责将变更分类指南中的信息转化为实际操作流程，准备相应的文件和申请，确保合规提交。
- 生产：在计划任何生产相关的变更时，与QA和注册部门紧密合作，确保变更符合EMA指南，并及时通知相关部门。
适用范围：
本文适用于欧盟集中授权的药品，包括化学药和生物制品，不包括疫苗和中药。适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结：
EMA的《变更分类问答》提供了关于欧盟集中授权药品上市后变更分类的指导。文件强调了市场授权持有人（MAH）必须遵守欧盟法规，并在变更发生后及时通知相关机构。特别指出，对于非显著的工艺控制或规格参数的变更，以及新包装尺寸的引入，都有具体的分类和提交要求。文件中还提到了对于生物制品新的工作细胞库（WCB）和新的参比标准引入的变更分类。对于临床和非临床变更，包括研究方案的提交和研究报告的提供，也有明确的指导。编辑性变更也被提及，指出这类变更通常不应单独提交，而应包含在涉及该部分文件的变更中。这些问答旨在帮助MAH理解和遵守欧盟关于药品上市后变更的法规要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
