与阳性比较药物的非劣效性比较经常用于药物开发，尤其是在 3 期试验中，旨在为上市许可申请提供关键证据。与非劣效性和治疗等效性比较相关的具体问题需要考虑与优效性检验中遇到的问题不同的考虑因素。目前 EMA 有两份关于这一问题的指南，2005 年的《非劣效性界值选择指南》以及 2000 年的《优效性与非劣效性转换的考量要点》。EMA 建议将这两份文件合并为一个文件以包括近年来在这方面的发展。
EMA 在概念文件中表示，ICH《E9(R1) 增补：临床试验中的估计目标与敏感性分析》中揭示了将估计值框架应用于非劣效性和治疗等效性背景的具体建议的必要性。非劣效性检验旨在表明新药的疗效并不明显劣于阳性对照药。由于等效性统计检验由两个非劣效性检验组成，因此与非劣效性检验相关的许多考虑因素也适用于证明治疗等效性。
一般来说，检测治疗之间差异的试验的敏感性对于避免非劣效性或等效性比较的错误决定至关重要。缺乏敏感性可能与研究设计和实施有关，包括估计目标的选择。因此，重要的是要确定适合非劣效性或等效性比较的具体设定的估计值。当前的 EMA 指南要求从两个不同分析集（全分析集和符合方案分析集）的统计分析中得出相似的结论。而 ICH E9(R1) 增补认识到与符合方案分析集相关的问题，尤其是与意向性治疗（ITT）原则的偏差，并且可能无法构建一个相关估计值，以便基于符合方案分析集进行统计分析。人们意识到，使用符合方案分析的动机是通过避免方案偏差引起的稀释效应，更敏感地检测治疗之间的差异。因此，需要特别考虑应用估计值框架，构建一个以治疗效果为目标的估计值，优先考虑检测差异的敏感性，以及关于非劣效性比较相应估计值和非零假设的无偏或保守的统计分析。
除了估计框架的新考虑因素之外，自 EMA 非劣效性指南发布以来，非劣效性界值的合理性和推导在申办人与监管机构的科学建议互动中发挥了关键作用，指南强调需要分别考虑以下试验目标。非劣效性或治疗等效性试验有不同的目标：（1）假定的安慰剂比较，以证明新疗法的疗效，（2）评估相对于比较药物的获益（例如，额外的标签声明），（3）旨在证明新治疗药无害（与安慰剂相比安全性非劣效）以及（4）生物类似药治疗等效性。因此，需要根据更详细讨论的目标来证明界值的合理性。
