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EMA 全面阐述欧盟亚硝胺监管，接下来期待新 M7 附录
出自识林
EMA 全面阐述欧盟亚硝胺监管，接下来期待新 M7 附录
2025-08-14
在7月29发布的《人用药中的亚硝胺杂质 - 欧洲药品监管网络的应对》中，EMA全面回顾了欧盟药品监管网络（EMRN）针对亚硝胺杂质的监管历程。
从2018年的“缬沙坦”事件到现在，亚硝胺已成全球监管热点，从源头控制、过程质控到终产品限度控制，中美欧的监管方式大同小异，且互为补充。这份文件并非泛泛地罗列监管部门的工作，其中谈及审评方法、行业指南、近期认知更新等内容，值得我国业界关注。
EMA最关键的亚硝胺指南文件
2018年，监管部门注意到用于治疗心血管疾病的“沙坦类”药物中存在潜在致癌的亚硝胺杂质，随后在其他药物中也发现了类似问题。为此，EMRN启动了一系列监管和科学审查程序。接着，EMRN向所有涉及化学活性物质的已批准人用药的上市许可持有人（MAH）发出审查呼吁（CFR），要求其开展逐步评估流程，以识别、评估并降低其药物中可能存在的亚硝胺风险。此后，CFR的范围扩展至含生物活性物质的药物。对于上市许可申请（MAA），EMA引入规定要求申请人提交亚硝胺潜在存在风险评估。
在这一轮行动之后，监管重心转向了指南文件发布。EMA最重要的亚硝胺指南是2020年8月开始更新的一份问答指南文件。文件根据新的亚硝胺科学知识以及新的审评经验定期更新。主要包括：
- 涵盖的药品范围（最初仅适用于化学物质，后来也涵盖生物制品）；
- 可接受的亚硝胺水平（将“短于终生（LTL）”方法扩展至所有产品，最初仅适用于关键产品）；
- 科学框架的实施（例如，关于移除临时通用限度或非致突变杂质处理）；
- 分析检测程序的开发（例如，关于检测策略和所需灵敏度）。
2023年7月，EMRN取得了一个重要里程碑，实施了致癌强度分类方法（CPCA，FDA在2024年指南中也采纳该方法）和增强型Ames检测（EAT），以确定特定化合物的可接受摄入量（AI）限制（以ng/天计），并定期发布经各方同意的AI限度。
此外，人用药互认程序和分散审批程序协调组（CMDh）发布了面向国家批准产品（NAPs）的MAHs的实用指导文件，通过EMA、人用药委员会（CHMP）和CMDh之间的密切合作确保了集中审批程序获批产品（CAPs）和NAPs的协调。
近几年的新认知
随着对亚硝胺的研究和理解逐步加深，2020年以来EMA已将下列认知整合到指南文件中：
- 如果经过相当大的努力仍无法合成某个理论上的亚硝胺杂质，则可认为其实际不太可能形成，无需进行确认性检测。
- 存在多种药品规格时，允许基于最坏情况对某些规格进行检测，并在适当的情况下对结果进行外推。
- 同一种药品中存在多个亚硝胺杂质时，确保总体终生癌症风险不超过1/100000。这可以采用一种固定方法为每种存在的亚硝胺设定固定限度，或者采取灵活方法为每种亚硝胺指定AI限度，并附加一个额外的总亚硝胺限度。
- 随着对活性物质和制剂工艺相关风险因素的理解加深，允许在活性物质、其前体中间体或原材料中进行确认性检测，替代制剂检测，不过前提是检测物料下游不存在进一步的风险因素。通过类比和风险考量，可以在原材料、中间体或活性物质中设定限度，以替代制剂限度。
- 随着更多数据的出现，对风险因素和根本原因进行了科学更新。
抽样检测和检查
但对药企来说，通过审评并非高枕无忧。在上市后的市场监测方面，自沙坦类药物首次报告亚硝胺污染后，EMA便对被认为存在亚硝胺污染风险的人用药进行了抽样检测。抽样检测是管理沙坦类药物事件的关键部分，也是在探索亚硝胺为何会出现的重要手段。
此后，监测抽样检测仍然是监管当局控制CFR要求合规性的重要工具。欧洲药品质量管理局（EDQM）协调的官方药品控制实验室（OMCL）网络还开发了针对特定亚硝胺的检测方法。在此期间，欧盟成员国的OMCL在EMA和EDQM的协调下进行临时市场监测检测。自2023年起，EMA与EDQM合作，建立了一个专门的常规计划用于抽样检测。
在检查方面，在最初因发现沙坦类药物中存在亚硝胺而对原料药生产场地进行的针对性检查之后，还运用基于风险的检查来验证CFR的发现。未来，欧盟检查机构将继续在常规GMP检查中考虑亚硝胺。
M7亚硝胺附录在路上
EMA展望未来，只特别提及在2024年6月的ICH全体会议上同意开始起草ICH M7指南的亚硝胺附录。
附录将专门探讨亚硝胺的安全性和毒理学方面，基于现有科学数据提供关于亚硝胺的全球协调指导。根据计划，修订版ICH M7的目标日期预计为2028年5月。
识林-实木
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必读岗位及工作建议- MAH/申请人：负责确保药品中亚硝胺含量控制在规定限度内，设计或调整生产工艺以预防亚硝胺形成，并在必要时提交上市许可变更。
- QA：监督药品生产过程，确保符合GMP规范，审核亚硝胺风险评估和控制策略。
- 研发：在药品开发阶段考虑亚硝胺风险，参与制定和优化生产工艺。
- 注册：了解法规要求，准备和更新药品注册文件，包括亚硝胺风险评估和控制措施。
文件适用范围本文适用于所有人用药（化学药和生物制品），包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于在欧盟上市的药品，由EMA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 文件要点总结- 亚硝胺风险评估：所有人用药必须进行亚硝胺风险评估，无论市场状态或产品类型。
- 审查呼吁：针对化学合成API和生物API的药品，要求MAH进行风险评估、确认性测试和风险缓解措施。
- 风险缓解措施：MAH需设计生产工艺和控制措施，以预防或减少API和成品药中N-亚硝胺的存在。
- 限度设定：根据ICH M7(R2)原则，为亚硝胺设定特定的可接受摄入量(AI)限度。
- 监管要求：欧盟监管机构与国际伙伴合作，协调监管要求，确保药品质量和安全。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - MAH（药品上市许可持有人）：必读。需全面理解并执行与亚硝胺杂质风险评估、确认性测试和市场授权变更相关的指南。
- QA（质量保证部门）：必读。确保质量体系符合指南要求，并监督执行过程。
- 注册部门：必读。负责市场授权申请和变更的注册流程。
- 研发部门：必读。涉及药品开发过程中的风险评估和测试策略。
- 临床部门：参考。了解亚硝胺风险对临床试验可能的影响。
文件适用范围：
本文适用于含有化学合成API或生物API的药品，包括MRP/DCP程序下的国家授权产品。适用于所有欧盟成员国的药品上市许可持有人，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： 风险评估执行： MAH必须对所有相关产品执行风险评估，并根据评估结果提交相应模板至所有授权国家的监管机构。 确认性测试： 对已批准产品进行亚硝胺的确认性测试，并在测试完成后向监管机构提交测试结果。 市场授权变更： 如确认性测试结果表明需要变更市场授权，MAH应在规定截止日期前提交变更申请。 文档提交与更新： MAH应根据指南更新市场授权申请文件，并在必要时提交风险评估和测试结果。 监管机构沟通： MAH需与监管机构保持沟通，确保所有步骤符合监管要求，并及时响应监管机构的查询和要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
- 临床（临床试验阶段的药品质量控制）
工作建议： - QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
- 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
- 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
- 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。 要点总结： - DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
- 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
- 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
- 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
- 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
