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出自识林

2018-11-22

2018年11月22日 北京大学IPEM硕士项目 郑强

今天是美国感恩节，我来分享Buhay先生对GMP的一些认知，以表达对他的感恩。这些认知，不是为了解决手上急活，而是为了促进对GMP理念的进一步思考。

【Nicholas Buhay先生今年73岁，在政府供职40年后，于2009年从FDA退休。他曾长期从事药品GMP现场检查和合规管理工作，曾任FDA药品质量与生产处副处长和代理处长，主持该处日常运行工作11年。他是FDA六体系GMP检查（six system inspection）方式的创立者，主持撰写和修订多份GMP法规和指南文件，多次代表FDA出庭作证。2006-2009年间，他代表FDA，参与了北京大学国际药物工程管理（IPEM）硕士项目的创建工作，任课程体系设计师，主讲GMP课程，并指导北京大学药物信息与工程研究中心的GMP相关研究工作。Buhay先生对IPEM和北大中心的支持持续至今。笔者长期运行IPEM项目，有幸与Buhay先生多次交流。此文若有不当之处，要么出于我对Buhay先生的理解有误，要么是我记忆不清，请大家批评指正。Buhay先生谈的是他个人对美国而非我国GMP的认知，不代表FDA现行的观点。】

GMP（Good Manufacturing Practice）在美国食品药品法里，是以CGMP（Current Good Manufacturing Practice）的形式出现的，其中C代表“现行”或“当今”的意思，有明确的含义，在本文后边略有讨论。

【Good】 的意思是良好，不是差（bad），也不是最好（best），甚至不是广泛使用的（prevalent）。那么，什么是良好呢？对什么好呢？为什么不是最好呢？为什么不采用广泛使用的做法作为良好呢？下面让我们一一来看。

GMP的核心是控制（GMP is all about controls），即通过对药品生产过程的控制，来保障药品满足批准药品的质量标准和疗效。批准的质量标准与疗效的关系不一定是非常精准的，这与临床试验中的临床指标本身的精确性有关。通常情况下，临床指标的精准性远低于理化指标的精准性。良好的含义就是只要对生产的质量控制达到质量标准并不影响临床疗效就行。控制的差就是不达标、不保障疗效。控制的太好，也未必是好事，因为控制越好，通常成本就越高。企业自己愿意这么做，可以。但政府监管不应给企业增加不必要的负担。

为什么不采用广泛使用的方式呢？FDA对GMP的评估是看其是否能保障药品的质量控制，也就是要结合药品来评估GMP，而不是脱离药品来评估GMP。设想，若是一个药品的成分标准宽（当然，能否通过FDA的注册审批是另一回事），其生产控制就松，其GMP的要求也就低。若是此药品独家生产，那它的GMP控制水平是就不必与其它厂家生产其它产品的GMP相比。

综上，GMP中的Good是对药品疗效而言的，也就是对患者而言的。

【Manufacturing】国内通常译为生产，也许译为制造更合适。用了动词的名词形式ing，尽管manufacture本身可做名词，不仅是因为语法顺，也是强调生产过程。现在全球药业生产都在用GMP，似乎是天经地义。但1963年 FDA开始要求GMP时，FDA是知道此要求给企业和自身带来的成本代价的。若是质量控制只靠产品终端检验和检测，那对设备、人员和工作量的要求就低多了。拿人员来说，只要能够照章操作就是了，有中学水平就可以了。但若是采用过程管理，其变数就多多了，无论是企业生产和质量管理人员，还是FDA现场检查员和合规审评员，都需要对产品的生产工艺有专业认知，并具备判断和数据处理能力，这就需要大学或研究生学位了。

采用生产过程管理的方式，不仅增加用人成本，也增加管人成本。GMP是管人的，不是管物的。当年FDA选择GMP管理方式，是因为这个方式最有助于实现对产品的质量控制。生产结束后，“生米已成熟饭了”，质量好坏已经定了，放行检测只能发现问题，不能避免问题。当一批产品放行检验时不满足质量标准，就可能要报废。如果这是因为在生产过程中人为操作不当而引起的，就有可能通过GMP来加强管理，降低废品率，从而降低成本。

因此，GMP中Good（良好）也是对企业而言的。

【Practice】可译为践行，GMP可以译为“良好生产践行”，是一种良好的生产管理方式。按照这个方式管理药品生产，最有助于保障产品质量，因而最有助于保障药品的有效性和安全性。与其它消费品不同，药品疗效和安全性问题，可以是药品质量的最大成本来源。

但实际上GMP是规章，是法律的一部分，是法律的延伸和细化。GMP违规，就是违法。首次违规是轻罪（misdemeanor）。二次违规是重罪（felony）。若是有意违规，例如，言行不一，首次就是重罪。犯罪人和所在企业都可能面临刑事和民事处罚。

GMP规章及其相关指南，都应是企业GMP管理体系的一部分。企业自己制定的标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）也是GMP管理体系的一部分。虽说SOP是企业自行制定的，但若是企业在实施时不按SOP做，同样是GMP违规、违法。

GMP规范企业行为，也规范FDA行为。FDA制定的GMP指南代表了FDA对GMP规章的最新或当今的（由CGMP中的C - Current代表）认知。这些指南的制定和实施都是公开透明的，他们对企业是指导和约束，对FDA也是。设想，若是没有GMP和各种指南，FDA检查员来企业检查，该从何查起？用何评判标准？不同的检查员、对不同的企业检查、得出不同的判断，如何做到客观和公平？

所以，GMP中Good（良好）确实可以是对企业而言的，而且也是可以对政府而言的。

FDA作为食品药品法的政府执行部门，要向立法（也是拨款）机构，即国会负责。同时，FDA对法律的理解和执行本身是否恰当，是不能自行决断的，必须由法院决断。任何个人或企业都有权将FDA告上法庭。若是没有公平合理、公开透明的GMP法规指南及其执法记录，FDA在法庭上很难为自己做有效服众的辩护。

综合来看，GMP是一套具有法规强制性的，对患者、企业和政府都有意的、良好的药品生产质量管理的践行方式。Buhay先生常说，IPEM教的不是单纯的质量管理（quality management），而是为保障质量建管理体系（management for quality）。