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解读 ICH M13B 指南重点内容梳理 202503
出自识林
ICH M13B 指南重点内容梳理
2025/03
3月13日，ICH发布了M13B指南草案《口服固体速释制剂的生物等效性 - 其它规格的生物等效性豁免》 ，计划将于2026年11月定稿并在各监管区域实施。
ICH M13B指南是M13系列的第二份指南，旨在解决口服速释制剂其它规格 的体内生物等效性 （BE）研究的豁免，描述在科学和技术层面证明其它规格的生物等效性。即该指南将提供建议，当药品的至少一个规格的BE符合ICH M13A ，可获得一个或多个其它规格的BE研究豁免，减少体内BE研究的额外需求，支持简化全球药物研发。
M13B指南围绕PK剂量比例，原料药 与辅料 配方比例，及其它规格与生物批次规格相比溶出曲线 相似性，描述生物等效性豁免 标准。但未详细讨论其它规格证明生物等效性的替代方法，例如体外-体内相关性 （IVIVC）或其它建模方法。
按照指南章节，总结主要内容如下：
2. 其它规格生物等效性豁免的标准
2.1 药物PK剂量成比例
-应根据M13A指南，基于药物PK比例性选择生物批次的规格。
2.2 不同规格之间定性和定量组成（生产和配方）
-对于生物等效性豁免，其它规格应与生物批次规格的配方在定性上相同。
-其它规格的核心配方的组成，应与生物批次规格在定量上成比例。但是，如有合理科学依据，可以考虑偏离比例性的情况（参见附录I）。
-关于高活性药物，如果在所有规格中，配方中的原料药不超过制剂核心重量的5%，在满足以下其中一项条件时，可能可以对其它规格豁免生物等效性研究：
-其它规格与生物批次规格相比，制剂核心中的每种辅料的用量保持不变，仅原料药的用量发生变化；
-稀释剂/填充剂 的用量随其它规格与生物批次规格之间原料药用量的变化而调整，而其它辅料的用量保持不变。
-生产要求：其它规格的生产工艺应与生物批次规格的生产工艺相同。
2.3 溶出条件（包括优化和验证）
-应证明其它规格和生物批次规格之间的体外溶出相似。
-用于生物等效性（BE）研究的同一批次应被用于比较溶出度测试。
-应满足以下条件
-桨法 （50 rpm）或篮法 （100 rpm）装置
-介质体积不超过900 ml，温度保持在37±1°C
-其它规格和生物批次规格各需要至少12个单位
-pH值 1.2、4.5、6.8的介质以及QC介质
-不使用表面活性剂 （仅在QC介质中使用）
-样品收集时应进行过滤
-对于明胶包衣 的胶囊 或片剂 ，可以使用酶
-由于原料药在特定pH下的溶解度 有限，可能无法实现所有规格的完全溶出，因此不同规格之间的溶出可能存在差异。
-为了证明这种差异是由于pH依赖性溶解度而非制剂因素，可以通过以下方式证明溶出相似性：
-在溶出容器中使用相同剂量（例如，1片15 mg片剂 vs. 3片5 mg片剂）；
-或在相同规格的参比制剂 中展示出相同的溶出行为。
-如果能够科学说明，可以考虑其它溶出条件（如药典装置和搅拌速度），以解决特定问题（如堆积效应）。
-对于混悬剂，如果没有其它科学依据，建议使用桨法装置并以50 rpm的转速进行测试。
2.4 相似性评估
-溶出曲线应得到充分表征：
-采样时间点的选择应足以描述完整的溶出曲线，并取决于达到平台期的时间。
-至少需要三个时间点（不包括零点），尽管更多时间点更佳；最终时间点应在其它规格或生物批次规格的溶出度≥85%时，或两者均达到平台期后。
-溶出测试和采样时间不应超过2小时。
-其它规格和生物批次规格的溶出曲线应由相同的时间点组成。原则上，相似性计算中不应包含超过六个时间点。
-溶出曲线相似性的结论如下（另见本指南图1中的决策树）：
-如果其它规格和生物批次规格的平均溶出曲线在15分钟内溶出≥85%（非常快速溶出）；
-如果任一被比较产品在15分钟至2小时内溶出≥85%，且标准偏差（SD）≤8%，同时f2 因子≥50；
-如果SD>8%，应使用自助法（bootstrapping methodology）计算相似因子90%置信区间 （CI）；90%自助法CI ≥ 46，点估计值（f2 ）≥50；
-上述标准也可适用于溶出不完全的情况，即在2小时内溶出<85%；
-如果其它规格和生物批次规格的最大溶出部分均低于10%，可以假设是相似的。
3. 特定主题
3.1 固定剂量组合产品（FDC）
-对于有多个规格的FDC，可对其它规格申请生物等效性豁免 。
-当FDC是由单一混合物或颗粒（整体式）配置而成，FDC中每种原料药 都应满足正比例条件。当考虑其中一种原料药的量时，其它原料药可视为辅料 ，即稀释剂/填充剂 ，这种情况下仍需满足比例规则（参见前述比例规则及附录I）。
-当FDC是各原料药分层配制，其它规格的配方比例要求应遵循非FDC得要求（参见前述比例规则及附录I），并针对每一层单独考虑。
-应提供FDC中的每种原料药的溶出数据。
-应证明其它规格与生物批次规格的溶出相似性。
3.2 不满足上述条件时的括号法
-假设不同规格之间保持定性相似性，当由于以下一个或多个原因需要对超过两种规格进行BE评估时，可以采用括号法：
-不同规格之间的溶出度存在差异（参见第2.4节）；
-核心组成偏离正比例的程度超过附录I中描述的范围；或
-非剂量比例的PK（参见ICH M13A第2.1.6节 ）。
-如果为BE评估所选的规格代表了极端情况，并且这些极端规格能够覆盖其它剩余规格的任何差异，则仅需对这些极端规格进行BE研究即可，即可以申请豁免对中间的规格的BE研究。
-如果在空腹和餐后条件下均需要进行BE评估，并且由于配方比例偏离而需要对两种规格进行评估，则可能仅需在其中一种规格下进行空腹和餐后条件的BE评估即可。
3.3 原料药的不稳定性
-原料药的不稳定性可能会妨碍其在生物药剂学分类系统 中的分类，如 ICH M9 指南中所述。
-为了支持其它规格的生物等效性豁免，并确定可接受的对正比例的1级或2级偏离（参见附录I），申请人 可以提供额外数据来证明时间依赖的高溶解性。
岗位必读建议：
生物等效性研究人员：深入理解并应用本指南进行生物等效性研究设计和数据分析，确保研究的科学性和合规性。 临床研究部门：在设计临床试验时，考虑本指南对受试者选择、研究设计、样本量计算等方面的要求。 质量管理（QA）：确保生物等效性研究的执行和记录符合本指南的规定。 注册部门：在药品注册过程中，依据本指南准备和提交生物等效性研究资料。 文件适用范围：
要点总结：
研究目的与背景 ：明确了生物等效性研究的目的，即通过药代动力学终点评估口服固体制剂的生物等效性，并强调了数据完整性的重要性。研究设计原则 ：推荐使用随机、单剂量、交叉研究设计，并详细说明了研究人群选择、样本量计算、研究设计和条件等关键要素。数据与统计分析 ：强调了非重复研究设计的数据呈现和统计分析方法，包括生物等效性分析人群的考虑、数据呈现、统计分析的一般考虑等。特殊主题 ：讨论了内源性化合物、其他速释剂型（如口腔崩解片、咀嚼片、口服悬浮液）、固定剂量组合和pH依赖性等特殊主题。文档记录 ：要求生物等效性研究报告应包含完整的研究协议、执行和评估记录，并符合ICH E3的格式。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
注册（RA） ：必读。需熟悉ICH M13B指南，以便在药品注册申请中正确应用生物等效性豁免标准，与监管机构沟通时准确表述。研发（R&D） ：必读。在开发口服固体常释制剂时，应遵循ICH M13B指南，确保产品符合生物等效性要求。质量管理（QA） ：必读。需监督生产过程和产品质量，确保符合ICH M13B指南中关于生物等效性的要求。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA : 确保公司的质量保证体系符合M9指南要求，监控产品质量。注册 : 在药品注册过程中，依据M9指南准备和提交生物等效性豁免的申请。研发 : 在药物开发阶段，根据生物药剂学分类系统设计药物，确保满足M9指南的生物等效性豁免条件。文件适用范围 本文适用于需要证明生物等效性的化学药和生物制品的固体口服速释剂型或悬浮剂，不包括具有狭窄治疗指数的药物和固定剂量组合(FDC)产品（除非所有组分均满足M9指南标准）。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，由ICH发布。
文件要点总结 生物等效性豁免原则 ：基于生物药剂学分类系统(BCS)，减少体内生物等效性研究的需求，通过体外数据支持体内性能的等效性。药物物质的生物药剂学分类 ：根据药物物质的水溶性和肠道渗透性特征，将药物分为四个BCS类别。生物等效性豁免的适用性 ：适用于BCS I类和III类药物，要求药物产品为口服速释剂型，且与参比制剂剂量形式和强度相同。辅料考量 ：评估辅料差异对药物吸收的影响，确保辅料差异不会影响药物物质的吸收特性。体外溶出度测试 ：为BCS I类和III类药物提供体外溶出度测试要求，确保测试产品和参比制剂的溶出行为相似。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
