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行业组织建议 ICH 降低对制造模型的监管监督，以期减少模型变更报告负担
出自识林
行业组织建议 ICH 降低对制造模型的监管监督，以期减少模型变更报告负担
2021-05-27
最近几个行业组织共同制定了一项提案，用于管理对制药生产过程中使用的模型的监管监督，提出即使对于那些对药品生产有重大影响的模型也可以放松监管使用次要变更途径。
这几个行业组织分别是：BioPhorum、国际药物开发创新和质量联盟（IQ 联盟）以及制药过程分析圆桌会议（PPAR）。他们希望说服 ICH 将提案纳入正在制定的 Q13 连续制造指南 和 Q2(R2)/Q14 分析方法开发和分析验证修订指南 。
如果提案成功被 ICH 接纳的话，这些组织将在全球众多监管机构中建立一致的方法，允许企业在内部尽可能地管理对制造模型的变更，并适当地限制监管机构对其它变更的监督。
根据行业提案的定义，这里所说的“模型”是一种使用多个变量作为输入（例如，数据或光谱），通过数学变换来预测输出（例如，过程和产品属性）的方法。可以使用各种建模技术来开发模型，包括第一原理/机制、经验（例如，主成分分析（PAC）、偏最小二乘（PLS）、多元线性回归（MLR）、人工神经网络、人工智能、机器学习）、统计建模和半经验/混合建模。
减少监管复杂性
BioPhorum 的 Isabelle Lequeux 表示，“制造模型是连续制造 的关键推动力，也是进行分析检测的新方法的一部分。这些模型有很多好处，但同时也给我们的行业带来很多挑战。”她表示，围绕此类模型最初以及其整个生命周期 的开发、实施、验证 和确证的期望存在不确定性，“意味着不同监管机构之间以及取决于制药商与监管机构之间开展的讨论，都有很大的不同。”
该倡议始于几年前，当时 PPAR 的来自不同公司的过程分析技术专业人员每年召开一次会议，讨论共同感兴趣和互利的主题，探讨在 PAT 模型注册和生命周期管理中对共识方法的需求。AbbVie 分析研发部门药品 PAT 的拥护者 Gregory Doddridge 在 2021 年 IFPAC 会议关于在大分子和小分子药物制造中使用的模型的申报和生命周期管理策略监管研讨会上介绍了这一倡议。PPAR 小组的幻灯片最终在今年一月份出版成为 BioPhorum 的白皮书。
Doddridge 解释指出，“我们正在寻找的是初始注册和生命周期管理的标准路径。因此从本质上讲，我们希望达到一种状态，可以向监管机构提供有关产品的质量、安全性和疗效的足够信息，而对这些细节的变更又不会有严格的变更报告负担”
这项工作是在小分子药物制造中模型使用的经验基础上开发出的一种解决方案，该解决方案也将适用于当前在大分子药物制造中越来越多使用的模型。目的是简化对申请中使用的模型（例如，过程分析技术和实时放行检测等）的批准和管理。
基于模型影响的方案
该提案基于 ICH 在 2011 年 11 月针对实施 Q8 药品开发 、Q9 质量风险管理 和 Q10 药品质量系统指南 的考量要点指南中的框架。该考量要点指南第 5 部分基于质量源于设计（QbD） 中模型的作用对模型进行了分类：
低影响模型，用于支持产品和/或工艺开发 （例如，配方优化）。
中等影响模型，用于确保产品质量，但不是唯一的产品质量指标（例如，大多数设计空间、许多中间过程控制）。
高影响模型，如果模型的预测是产品质量的重要指标（例如，用于产品分析的化学计量模型，用于溶出的替代模型），则该模型被认为是高影响模型。
考量要点指南还讨论了模型的开发、实现、验证和生命周期确证。
高影响模型的监管关注
行业建议进一步将高影响模型与低影响模型和中等影响模型区分开。在产品控制策略中，高影响模型被描述为关键质量属性 、关键过程参数或实时放行检测的一部分。这些模型的开发、实施、验证和确证必须记录在监管档案中，可能作为 ICH Q12 中定义的“既定条件（EC）”。考虑到这些模型的重要性，监管机构可能会定期检查这些模型是否符合注册信息。
但是，根据行业建议，低影响和中等影响模型应记录在申办人的药品质量体系中，而不是监管文件中，模型信息可在检查现场获得。这些模型不构成 ICH Q12 的既定条件。这一建议也与前几日识林介绍的“统一的质量声音（1VQ）”组织提出的在药品质量体系中管理更多批准后变更的建议相一致。【全球批准后变更所面临的挑战和解决方案 2021/05/24】
鉴于在提案方法下，所有低影响和中等影响模型都在企业的药品质量体系内管理，因此对这些模型的变更也将在企业内部管理。除非监管机构检查人员在现场检查中询问此类模型，否则有关此类模型的变更，企业不需要与监管机构有任何沟通。
行业组织继续提议，对高影响模型的某些变更也不需要被视为具有特别大的影响力。对高影响模型的某些变更不会产生影响（无影响变更），另外一些只会产生很小的影响（低影响变更），而只有少数几种变更会产生很大影响，需要重新验证。根据提案，无需向监管机构报告对高影响模型的无影响变更，而对高影响模型的低影响变更只需通知监管机构。
尽对高影响模型产生重大影响的变更需要事先获得批准。即便如此，如果已在可比性协议或批准后变更管理计划中提交了此类变更，则对于此类变更也可以采用较低的报告类别。
提案中关于对生物制品和药品生产中使用的模型的初始注册和监管生命周期管理建议汇总如下表所示：
美国和欧盟监管通知示例
提案报告中还列出了高影响模型生命周期变更在美国和欧盟各自的监管通知策略示例。
美国：
欧盟：
作者：识林-椒® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。注册部门 ：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。研发部门 ：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。生产部门 ：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
变更管理框架 ：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。已建立条件（ECs） ：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。变更管理协议（PACMP） ：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。产品生命周期管理（PLCM）文件 ：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。药品质量体系（PQS）与变更管理 ：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。质量管理（QA） ：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。注册（Regulatory Affairs） ：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。工作建议 研发（R&D） ：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。质量管理（QA） ：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。注册（Regulatory Affairs） ：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。适用范围 本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。
要点总结 设计空间（Design Space） ：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。质量风险管理（Quality Risk Management） ：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs） ：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。控制策略（Control Strategy） ：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。生命周期管理（Lifecycle Management） ：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理定义与重要性 ：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。风险管理过程 ：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。风险管理方法论 ：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。质量风险管理的整合应用 ：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。监管要求与沟通 ：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
