首页
>
资讯
>
细胞治疗产品常见的 CMC 和 GMP 检查缺陷分析
Mansolelli 还敦促行业利用与 FDA 的早期会议尽早解决所有问题。这些早期会议包括初始有针对性的监管建议参与（INTERACT）和 CBER 的先进技术团队（CATT）计划。可能讨论的领域包括安全性问题以及化学、生产和控制（CMC）所需的数据集。她分享表示，对于诺华而言，与监管机构尽早举行会议对于他们的药品注册至关重要。
已获FDA批准正式上市的6款细胞治疗产品分别是PROVENGE、LAVIV、GINTUIT、MACI、STRATAGRAFT和RETHYMIC。这6款药物多数用于人体组织缺损的修复，PROVENGE则是首款获批上市的抗肿瘤治疗用疫苗。
| 常见CMC问题
|
| 类别
| 内容
| 频次
| 产品
|
| 产品开发
| 需要提交组合产品的设备成分的设计历史文件(DHF)及该文件的完成时间。
| 1
| MACI
|
| 为了安全使用本产品，需要修订处方信息，以反映产品在7项面部皱纹试验中的安全性和有效性。对于这种新型细胞产品的安全性监测，需要一项注册研究来评估产品给药附近面部皮肤癌的发生和免疫超敏反应。
| 1
| LAVIV
|
| 由于CMC 对产品的安全测试不充分，IND 被搁置。
| 1
| LAVIV
|
| 用于培养基鉴定的检测方法之一仍在开发中，需要完成。
| 1
| LAVIV
|
| 需要重新开发一种用于商业产品的生产工艺中评估细胞转化的检测方法。
| 1
| LAVIV
|
| 工艺验证
| 无菌工艺验证报告需要提供用于样品配置的MACI批生产记录和用于确证性的挑战菌株接种物制备记录。
| 1
| PROVENGE
|
| 无菌工艺验证报告需要提供研究日期、地点和仪器型号。
| 1
| PROVENGE
|
| 无菌工艺验证人员不足。
| 1
| PROVENGE
|
| 对于新扩建的生产厂，在完成所有必要的鉴别/验证研究，包括环境监测和无菌工艺验证后，可以不对制剂生产工艺进行重复验证。
| 1
| PROVENGE
|
| 为胶原蛋白测定进行的验证研究不充分。
| 3
| LAVIV、STRATAGRAFT
|
| 需要提供无菌试验的微生物生长条件信息。
| 1
| GINTUIT
|
| 在进行工艺性能鉴别运行和无菌加工运行之前，没有完成许多关键设备的性能确认。
| 1
| RETHYMIC
|
| 质量控制
| 需要提交动态环境（活性颗粒）检测计划。
| 1
| MACI
|
| 需要提供一份采购控制的SOP和以下信息：描述供应商评估过程，并包括如何确定对供应商进行控制的类型和程度；如何维护可接受供应商的记录和处理采购数据的审批程序；如何确保产品和服务正常使用；如何确保供应商/承包商变更不影响最终产品的程序；如何对参与产品生产的供应商/承包商实施采购控制。
| 1
| MACI
|
| 需要提供信息证明不同生产中心之间生产数据的可比性、无菌检测和CFR方法的等效性（说明研究地点和所用仪器之间的差异）。
| 1
| PROVENGE
|
| 需要解释部分产品批次(10%)没有被输注的原因。
| 1
| PROVENGE
|
| 需要提供分析方法验证数据，并且可能有必要修改适当的SOP，使其与额外研究的结果一致。
| 1
| PROVENGE
|
| 生产工艺中的保持时间和规则规范不足以确保最终产品的质量。
| 1
| LAVIV
|
| 由于对成纤维细胞和角质形成细胞的鉴别/纯度测定是基于对XX的独立分析，此方法不提供关于XX未检测到的细胞的信息，需要通过提供相关试验数据或添加质量控制试验，来充分证明细胞的数量和类型，以解决这个问题。
| 1
| LAVIV
|
| 鉴于来自分离的包皮组织的原代细胞产量有限以及这些二倍体细胞的扩增潜力有限，申请人一直需要生成和鉴别新的细胞库（菌株）。细胞库资格数据包括外源性试剂测试、肿瘤安全性测试、体外和体内可比性测试、鉴别测试以及细胞性能表征。申请人预计每年向FDA提交几家细胞库的资格数据以供批准。
| 1
| GINTUIT
|
| 关于新细胞库的鉴别和证明可比性的方法，建议收集更多定量生物学数据（例如细胞因子表达量），用于评估产品批次的等效活性，以及考察细胞株的供体配对是否和/或如何影响产品质量。
| 1
| GINTUIT
|
| XX批次产品的测试操作缺乏充分理由，需要注明XX及后续批次产品的组织学采样时间点和培养收获时间点，并结合患者日程安排与产品生产和测试的协调内容的详细说明，说明所选时间点的合理性。
| 1
| RETHYMIC
|
| 需要说明第21天的组织和第12天的组织在组织学上的不同在产品质量方面的含义，并为整个生产工艺或如何协调产品生产、产品测试和病人治疗的时间提供理由。
| 1
| RETHYMIC
|
| 鉴于从产品获益与否和组织切片培养时间长短的差异性，需要提交有关产品收获时间和病人治疗的额外信息。
| 1
| RETHYMIC
|
| 组织学测试缺少最低阈值，至少需要确定能够区分可接受质量的代表性图像，以最终容器质量的目测检查为例，可以用参考照片来说明什么是不适当的或超出范围的，并将标准纳入SOP。
| 1
| RETHYMIC
|
| 需要修改针对XX的组织学检测方法，提供方法验证信息并确定新接受标准。
| 1
| STRATAGRAFT
|
| 没有对XX培养基成分进行鉴别检测，如有需要，可以在监管部门的帮助下开发检测方法。
| 1
| RETHYMIC
|
| 除了提供不含内毒素的培养基成分、最终容器和组织培养工具外，申请人没有控制产品接触用品中的内毒素水平，特别是包含在你们最终配方中的支撑过滤器。
| 1
| RETHYMIC
|
| 针对最终药品的XX测试由于测试的时间范围与IND的有差异而不被接受。
| 1
| RETHYMIC
|
| 起始物料和最终产品剂量之间的关系不明确。
| 1
| RETHYMIC
|
| 批记录缺少特定时间段内的XX和温度，没有遵循工艺步骤时间。
| 1
| RETHYMIC
|
| 质量部门对关键材料没有足够的控制，包括新容器封口未经批准而使用，关键产品接触设备的无菌性没有验证，用于生产TOM培养基的关键原材料没有进行鉴别检测，最终药品容器密闭系统的关键材料或最终产品的二级无菌重叠部分没有过期日期。
| 1
| RETHYMIC
|
| 未能证明通过对最终产品的XX测试能合理地代表成品，需要在可行的情况下对从药物物质中提取的另一个切片进行组织学测试，并为成品的分发提出一个组织学采样的窗口。
| 1
| RETHYMIC
|
| 产品安全和质量（包括鉴别、效价和纯度）的组织学检测存在不足，包括：病理学家执行的程序缺少SOP，组织学验收标准没有及时更新，用于支持临床安全性和有效性的产品批次缺少回顾性的组织学分析，也缺少用于评估的组织学图像的示范。
| 1
| RETHYMIC
|
| 稳定性
| 稳定性研究数据显示，部分批次的回收率过低，需要另外提供额外测试数据和解释说明放行这些批次的合理性，并且说明这种问题对满足批次放行标准可能产生的影响。
| 1
| PROVENGE
|
| 需要提供支持制剂生产步骤时间的稳定性研究计划。
| 1
| PROVENGE
|
| 为验证电池在建议的48小时期限内运输过程中的稳定性而进行的研究不足以确保产品质量。
| 1
| LAVIV
|
| 需要将效价测定添加到稳定性方案中。
| 1
| LAVIV
|
| 运输验证研究提供的数据不支持申请人提出的在当前运输条件下指定的48小时药品稳定性。需要额外验证研究的数据来证明温度可以保持在指定范围内并且产品在48小时内保持稳定。这些数据应从实际运输条件下的研究中获得，包括夏季和冬季运输期间可能遇到的潜在极端温度。胶原蛋白含量测定也应包括在运输验证研究中的产品稳定性评估中。
| 1
| LAVIV
|
| 需要修改概述的包括XX测定在内的药物批准后稳定性方案。尽管没有对用于生产临床批次的原料药进行XX测定，但从XX批次生产中获得的稳定性数据将为稳定性评估提供有价值的信息。
| 1
| LAVIV
|
| 需要清晰说明主细胞库和工作细胞库方面的稳定性评估接受标准，以及其他功能评估和标准，以确定持续接受性；并提交可监测的质量属性的任何其他信息。
| 1
| STRATAGRAFT
|
| 稳定性研究没有在最坏情况下充分测试，而且只有XX批次的产品被保留到所需保质期全部时间范围，所提供的稳定性研究应该支持所有产品在建议保留时间内维持稳定。
| 1
| RETHYMIC
|
| XX容器中的最终药品的稳定性数据不足以支持XX的有效期，需要提交XX培养皿运输配置的详细信息和证明最终容器封口在分配后和运输过程中提供足够的保护（物理和微生物）的试验信息。
| 1
| RETHYMIC
|
| 生产
| 需要提供以下信息：1. 进行包括培养基模拟灌装在内的风险评估，以验证在最大人员配置下利用所有生物安全柜进行生产的可行性；2. 可以在同一培养箱中培养的患者活检/细胞的最大数量，以及防止交叉污染和混淆的预防措施；3. 防止交叉污染和混淆的预防措施；4. 每天和每班次可处理的患者活检/细胞的最大数量；5. 同时供应多个患者产品的生产措施。
| 1
| MACI
|
| 提供已获批的供应商名称和供应商资质简述；供应商提供的分析证书副本。
| 1
| MACI
|
| 需要更严格的控制来防止组织培养中的细胞过度汇合。
| 1
| LAVIV
|
| 在原料药制备过程中，SOP要求XX。然而，在许可前检查中，从母批记录中注意到时间XX未指定，XX可能导致产品质量不佳。需要更改相关的SOP以避免这种可能性，明确时间限制标准，并提交相关研究结果。
| 3
| LAVIV
|
| 用于培养基鉴定的检测方法之一仍在开发中，需要完成。
| 1
| LAVIV
|
| 需要提交生产工艺和工艺控制的生产工艺流程图、内毒素和生物负载测试清单以及微生物检测方法验证和鉴定摘要。生产工艺流程图应包括过程中保持步骤、产品转移方法、计算机控制步骤。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要概述在过程中和最终产品中的生物负载、BacT/ALERT和USP无菌测试，包括描述方法选择的不同及其基本原理。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提交供体资格筛选SOP的详细条件描述，包括临床和身体条件、测试结果适用供体年龄范围以及流程图的对应供体资格说明。
| 1
| RETHYMIC
|
| 旨在防止药品微生物污染的程序和过程控制没有建立适当的验收标准。
| 1
| RETHYMIC
|
| 支持源材料保持时间的信息不充分，需要提供使用涵盖所有预定最大步骤时间的源材料治疗的患者的历史临床数据、使用稳定性指示测定法对使用多个切片测试的多个批次进行稳定性研究以及根据安全性和有效性的历史临床数据确定的较短有效期。
| 2
| RETHYMIC
|
| 工艺验证研究没有充分证明产品的一致性，问题包括组织质量关键检测的表达模式差异较大、标准宽泛、条件不明确，批次处理方式相异、条件相异，过滤器覆盖率缺少验证，切片差异的影响缺少评估，产量缺少计算和没有与IND下的临床批次生产进行比较。
| 1
| RETHYMIC
|
| 设施设备
| 需要提供真空装置高效过滤器(HEPA)完整性测试的频率。
| 1
| MACI
|
| 对污染和交叉污染的预防部分缺少以下信息：1. 对XX区域内用的消毒剂进行有效性评估；2. 为防止交叉污染而进行的房间清理和更换程序；3. 如何将其他许可产品的生产运营和储存与MACI的生产和储存区域隔离开来；4. 在XX产品接触设备中使用的设备清洁/消毒程序。
| 1
| MACI
|
| 需要为XX，薄膜装载装置，镊子，手术刀和主要容器以及XX提供以下信息：1. 已获批的供应商的名称及已完成的供应商资格总结；2. 产品接触设备的验收标准；3. 验证审查及这些审查的当前状态；4. 分析证书中提供的XX数据的验证方法。
| 1
| MACI
|
| 需要解释为什么没有制定XX系统的XX验收标准，并阐明是否定期监控XX。
| 1
| MACI
|
| 净化水系统和暖通空调系统(HVAC)缺少信息。
| 1
| MACI
|
| 需要提供在QC实验室中有关跟踪样品的SOP、表格、软件、计算机和其他设留文件。另外，QC实验室中需要有条形码阅读器，要描述条形码阅读器的数量、位置、操作人员等，修改相关SOP，并描述条形码系统的验证计划。
| 1
| PROVENGE
|
| 提交防止混淆商业批和临床批的程序。
| 1
| PROVENGE
|
| 需要确定如何根据变化的调度条件确定QC产品测试的优先次序。为了确保QC测试不至于太仓促，应分配足够的时间对所有生产的批次进行批放行测试。所分配的时间应基于生产经验和工艺验证研究的结果。
| 1
| PROVENGE
|
| 需要更新有关生产物流监督的信息，关于车间经理、调度组、工厂经理和QC经理如何合作监督生产。
| 1
| PROVENGE
|
| 在许可前检查中，细胞库存档系统没有违反规定，但没有遵循 FDA 的指导，问题包括：1. 没有主细胞库档案；2. 主细胞库和工作细胞库样品存放不当，应存放在设施内或另外的两个或多个不同位置，以避免因环境污染或设备故障导致细胞底物损失。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要修订清洁蒸汽程序、清洁蒸汽取样程序和相关人员培训内容。
| 4
| GINTUIT
|
| 需要修订常规消毒程序、洁净室消毒人员操作程序。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提交水系统和清洁蒸汽系统的验证摘要和日常监测计划的叙述性描述。验证摘要包括：验证过程（或协议）的叙述性描述、已完成安装确认和操作确认的证明、有效期的长度、监控的参数和执行的测试、验证期间监控每个使用点的频率、验证数据摘要以及对所有偏差或故障的调查情况。日常监测计划的叙述性描述包括：测试项目、测试频率、警报和操作限制、超出限制时的措施摘要以及日常水质监测数据和汇总。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提交HVAC系统的验证摘要和要求内容，包括空气处理单元(AHU)的数量和隔离、空气循环类型、换气率、日常操作和纠错程序、验证结果和摘要、洁净室和等级的摘要以及常规环境监测的数据、协议和摘要。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提交液氮、CO2和BMC系统的验证数据、协议编号和摘要。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提交预防污染/交叉污染的相关信息，包括：详细设备清单、清洁程序和方法、验证报告等，对于细胞库还应包含细胞系的储存位置、识别和分离，以及对储存小瓶或安瓿完整性的验证。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提交包含灭菌除热原设备、工艺说明和相关性能鉴定报告的杀菌除热原程序摘要。
| 1
| GINTUIT
|
| 提交的内容应包含系统开发者、生产步骤清单、验证过程描述和总结、偏差报告和故障解释的计算机系统的信息。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提供热封机运行验证的灵敏度测试规范。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要提供包括生物负载结果在内的注射用水(WFI)和纯化水(PW)监测数据。
| 2
| GINTUIT
|
| 需要提供设施的注册信息。
| 1
| GINTUIT
|
| 解释玻璃清洗机验证研究中为什么不包括对每个垫圈的XX样品信息和XX的测试信息。
| 1
| GINTUIT
|
| 暖通空调改造后的环境监测性能鉴定范围有限，持续时间短，并且常规监测数据仅在XX条件下收集，采样地点的数量有限。
| 1
| RETHYMIC
|
| XX系统的鉴定范围有限，不能保证XX中POU的XX将持续符合ISO空气质量水平，需要提供额外的测试。
| 2
| RETHYMIC
|
| 需要提供纠正和预防措施(CAPA)中提到的所有OA文件。
| 1
| MACI
|
| 没有对合同实验室是否采取了适当的纠正措施以防止问题再次发生进行调查，也没有启动CAPA来记录所采取的纠正措施，也没有认为有必要采取额外的纠正和/或预防措施。
| 2
| RETHYMIC
|
| 洁净室中使用的清洁程序没有合格，问题包括：没有对生产设施中经常使用的消毒剂进行有效性研究；清洁设施程序制定不充分，如没有详细描述XX的清洁过程、描述清洁程序过多、不进行通道清洁等。
| 1
| RETHYMIC
|
| 报警系统及其实施存在缺陷，包括用于储存被释放的关键试剂XX的温度探头没有放在设备鉴定时确定的最坏情况下的位置，没有对新安装的XX报警器和探头进行IQ/OQ，未能提供用于监测设施内压差、温度和湿度的任何XX报警器、XX系统以及以下关键设备的预防性维护记录，报警通知和反应不充分。
| 1
| RETHYMIC
|
| 原材料的库存控制存在缺陷，包括XX培养基批次在没有无菌检测结果的情况下有条件放行，XX批次使用了过期产品，关键试剂、源材料、XX和QC样品的当前实时库存记录。
| 1
| RETHYMIC
|
| 多产品生产工厂的人员流动增加产品污染和交叉污染的风险，问题包括：不同产品的工作人员可以同时存在，人员通过同一接收/供应室进入或离开更衣室。
| 1
| RETHYMIC
|
| 包装系统
| 需要提供容器密封性测试方法验证用测试的灵敏度研究。
| 3
| MACI、GINTUIT
|
| 容器密闭系统的验证不充分。
| 3
| LAVIV、GINTUIT
|
| 容器密闭完整性测试(CCIT)方法的灵敏度尚未得到验证，需要提供相关数据，如容器封盖冷冻和解冻后生成的 CCIT 数据。
| 1
| LAVIV
|
| 需要提交容器密闭系统的研究方法和结果的摘要，包括：容器密封与药品的兼容性，生物相容性、毒性和生物测试，容器密封完整性测试，可浸出和可萃取研究以及初级和次级包装材料的灭菌验证报告。
| 1
| GINTUIT
|
| 需要对在容器封盖的可浸出研究中发现的XX进行毒理学风险评估。
| 1
| STRATAGRAFT
|
| 未能保证直接接触产品的材料的无菌性，用于源材料运输和储存的容器缺少验证，需要提交该容器灭菌验证的总结报告。
| 1
| RETHYMIC
|
| 文件管理
| 需要提供生产设施的新员工培训计划。
| 1
| PROVENGE
|
| 没有为计算机化系统建立确保数据保护的手段，也没有通过保留硬拷贝或备用系统来确保备份文件的安全。
| 1
| RETHYMIC
|
| 运输
| 需要提供与运输容器的验证和在外部高温下运输最终产品的温度有关的额外数据。提供的数据不足以支持18小时保质期是足够的：物流信息、运输验证研究的结果、装运时间等信息可以支持18小时足够药物在正常工作时间内从生产工厂运送到临床使用地点。此外需要评论产品交付时间与剩余工作时间的关系，以确保输液不会仓促进行输注。
| 1
| PROVENGE
|
| 运输研究未能证明成品在包装、运输到手术室以及在手术室的培养皿和二级容器中的无菌性，需要在进行新的研究证明前调查培养基培养失败并采取适当的纠正措施。
| 2
| RETHYMIC
|
| 需要重新提交容器变更后的运输容器温度验证的总结报告。
| 1
| RETHYMIC
|
| 特征鉴别
| 已有的特征鉴别方法不适用于2期临床研究产品，因此不建议在同一设施内生产临床批和商业批产品，否则需要专门设计隔离区域。
| 1
| PROVENGE
|
| 需要形态的照片记录。
| 2
| LAVIV
|
| 产品主要细胞以外的细胞类型的表征需要呈现。
| 1
| LAVIV
|
| 病毒和外源因子
| 缺乏动物来源成分的安全信息。
| 1
| STRATAGRAFT
|
| 没有提供用于病毒和外源因子安全评价的检测方法的验证信息。
| 1
| STRATAGRAFT
|
| 缺少胶原蛋白的病毒清除验证信息。
| 1
| STRATAGRAFT
|
| 采集组织的病毒检测和生产后期的病毒污染检测的测试放大有待开发和完善。
| 1
| RETHYMIC
|
下表汇总了1. American CryoStem Corporation（美国）2. Celltex Therapeutics Corporation（美国）3. IntelliCell BioSciences, Inc.（美国）4. US Stem Cell Clinic, LLC（美国）四家细胞治疗企业常见的483缺陷项举例。
| 483缺陷项举例
|
| 类别
| 缺陷项
| 企业
| 频率
|
| 质量控制
| 每批带有有害微生物的药品需要通过适当的实验室检测。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 实验室控制未包括建立科学合理和适当的质量标准、抽样计划和检验程序，以确保成分、中间材料和药品符合相应的鉴别、规格、质量和纯度标准。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 没有书面的生产和过程控制程序来保证药品声称或表明拥有的鉴别、规格、质量和纯度。
| 1. American CryoStem 3. IntelliCell BioSciences 4. US Stem Cell Clinic
| 3
|
| 在执行时，未遵循既定的测试程序和实验室控制机制并记录在案。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 未能建立一个适用于质量控制的质量控制单位和程序。
| 3. IntelliCell BioSciences（2） 4. US Stem Cell Clinic
| 3
|
| 厂房
| 建筑缺乏足够的空间来有序放置设备和物料，以防止混合。
| 1. American CryoStem
| 1
|
| 生产/加工区域天花板有三块瓷砖缺失，暴露了建筑的通风系统。地砖有大约半英寸宽的接缝，导致地板无法适当清洁。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 生产区XX供应缺乏适当的空气过滤系统。
| 1. American CryoStem
| 1
|
| 无菌加工区缺乏监测环境条件的系统。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 设备
| 用于药品生产、加工、包装或贮存到的设备设计不当，不利于其预期用途的操作。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 用于生产、加工、包装或贮存药品的设备的位置不适合于方便其预期用途的操作。
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
| 卫生清洁
| 无菌加工区缺乏清洁和消毒房间的系统和设备，以产生无菌条件。
| 1. American CryoStem 4. US Stem Cell Clinic
| 2
|
| 没有维护记录，包括打扫卫生、消毒和设备检查。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 从事药品生产和加工的人员的服装与其履行的职责不相称。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 无菌
| 未建立旨在控制无菌药品微生物污染的产品来源（没有订购无菌服来防止微生物污染。此外，没有数据支持thc高压釜循环的验证/鉴定，一些记录的微生物学计数超出了估计的范围等）
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
| 旨在防止据称是稳定的药品受到微生物污染的程序未包括灭菌过程的验证。
| 1. American CryoStem
| 1
|
| 未制定旨在防止声称无菌的产品受到微生物污染的规程。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 未建立、编写和遵循旨在防止声称无菌的药品微生物污染的规程。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 要求含有害微生物的每批产品都经过实验室检验。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 系统的线圈容易受到污染或混合吸头有缺陷。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 无菌工艺缺乏监控环境条件的系统。
| 1. American CryoStem
| 1
|
| 原辅料
| 缺乏足够详细地描述原料取样和处理的书面程序。
| 1. American CryoStem 2. Celltex Therapeutics
| 2
|
| 缺乏足够详细的描述原料的标识、贮存、批准和拒收的书面程序。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 建立原料供应商分析报告的可靠性是有缺陷的，因为试验结果没有在适当的时间进行适当的验证。
| 1. American CryoStem
| 1
|
| 稳定性
| 没有用于评估药品稳定性的书面测试程序。
| 1. American CryoStem
| 1
|
| 文件管理
| 没有保存用来生产物料的收据和管理记录。
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
| 没有记录（1. 没有记录分离骨髓间质干细胞期间的温度；2. 没有记录冰箱和烤箱用来储存培养基、生理盐水和冻存物品的温度）
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
| 实验室的内容没有严格的标准规定和适当的规范。
| 3. IntelliCell BioSciences
| 1
|
| 批记录
| 批记录没有记录识别主要设备的识别号和编码，以显示特定的设备。
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
| 批生产和控制记录未包括与每批生产和控制相关的完整信息（生产记录缺少要求的签名，没有在生产记录中记录所用的批号等）
| 2. Celltex Therapeutics 4. US Stem Cell Clinic
| 2
|
| 订单
| 分销订单未包含药品的名称和重量、剂量说明、发货日期和数量以及药品的批号或控制编号等。
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
| 投诉
| 未编写或遵循描述如何处理与药品相关的书面和口头投诉的程序。
| 4. US Stem Cell Clinic
| 1
|
| 标签
| 可用于分销的“HC"FFP标签不准确。
| 2. Celltex Therapeutics
| 1
|
2. 没有以一定时间间隔评估LaViv终产品的留样，以查找变质迹象。
4. 未启动变更控制表以记录对BLA 125348 LaViv(azficel-T)稳定性计划的评估、审核和批准。公司选择每年向稳定性计划中提交一批大容量原液，而不是按照申请中批准后稳定性承诺部分规定的要求。
2. 对于检查发现2，我们意识到应该定期对LaViv产品留样进行评估。为此，我们新增了SOP-QA-218程序，要求每月抽取留样进行目视检查、容器完整性检查等，以及样品回收计划的评估，以查找变质迹象。我们会严格执行该程序。新设立的SOP-QA-218定期样品评估程序文件请见附件2。
3. 对于检查发现3中严重不良事件的报告问题，我们非常重视。对于案例A，我们确认不应将其判定为不需要报告。我们已更新SOP-PV-123，明确要求所有严重且非预期事件，在初步获取信息后15天内报告，不考虑可归因性。对于案例B，同样要在15天内报告，我们将严格遵守时效要求。更新后的SOP-PV-123请见附件3。
4. 对于检查发现4，我们确实应该启动变更控制以记录LaViv稳定性计划的评估和批准。我们新增了CC-22表进行追溯审批。未来任何稳定性计划变更我们都将严格执行变更控制流程。新增的CC-22表请见附件4。
必读岗位及工作建议：
- QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。
文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
- QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。
- 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。
- 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括原料药、中间产品、待包装产品和成品。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于中国药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结：
- 实验室职责与布局：明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。
- 取样与留样管理：规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。
- 物料和产品检验：强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。
- 委托检验管理：阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。
- 质量标准建立：详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
