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欧盟提供控制药物中多种亚硝胺杂质的更多说明
出自识林
2022-02-09
欧洲药品管理局（EMA）于 2022 年 2 月 4 日发布了修订的问答指南 ，介绍了上市许可持有人（MAH） 应如何识别和控制在药品和原料药（API） 中的亚硝胺 风险。
指南包含了对之前 2021 年 10 月指南版本的小幅修订。修订后的指南包括应检测的新亚硝胺：N-亚硝胺二丙胺（NDPA），每日允许阈值不超过 26.5 ng/天，并提供更多关于如何评估原料药中多种亚硝胺风险的澄清。
自 2018 年在缬沙坦药物中检测到亚硝胺杂质并随后被欧盟监管机构召回 以来，亚硝胺杂质一直是全球监管机构关注的问题。
指南指出，所有人用药品的上市许可持有人和申请人“应确保亚硝胺的存在受到控制并尽可能保持在最低水平，无论其上市许可状态或产品类型如何（例如，是仿制药 还是非处方药 ）。”
多个杂质的两种选择
当检测到多个亚硝胺杂质 时，EMA 为制药商提供了两种计算方法。制药商可以计算所有已确定的 N-亚硝胺的每日总摄入量并确保这些限度不超过最高活性的亚硝胺的可接受摄入量（AI）限度，或者制药商可以根据 ICH M7（R1）指南 确保总风险水平不超过 10 万分之一的癌症风险。
修订指南增加了新的文字说明，在第二个选项下，制药商可以使用固定或灵活的方法来计算 AI 限度。
在固定方法下，可以为单个亚硝胺设定固定的 AI 限度，而“不需要对总 N-亚硝胺进行限制”。在灵活方法下，每种亚硝胺“应以 ppm/ppb（百万分之一/十亿分之一）为单位指定其 AI 限度，并需要对总亚硝胺进行额外限制。”
更新的指南还增加了一个决策树，概述了用于控制含有多种亚硝胺的产品的选项。
三步审查
EMA 呼吁制药商审查其生产工艺，以识别并在可能的情况下降低亚硝胺杂质的风险，并向监管当局报告结果。
审查呼吁包括三个步骤：第一步是 MAH 进行风险评估 ，以识别有亚硝胺风险的 API 或成品制剂。第二步需要在发现风险时进行确证性检测，并将结果报告给监管当局。第三步时当确认有亚硝胺杂质 时，MAH 实施风险缓解措施。
第一步的实施时间已经截止，MAH 必须在 2021 年 3 月 31 日之前评估化学合成 API 是否存在含有亚硝胺的风险。对于含有生物 API 的产品，评估应在 2021 年 7 月 1 日之前完成。
在第二步中，化学合成 API 的确证性检测和对任何变更 的提交必须在 2022 年 9 月 26 日之前完成。对于含有生物 API 的产品，确证性检测和变更提交必须在 2023 年 7 月 1 日之前完成。
EMA 表示，亚硝胺可以来自多种来源，包括在生产过程中的仲胺或叔胺存在下使用亚硝酸钠或其它硝化剂；将亚硝酸钠与试剂、溶剂 和催化剂 结合使用；在 API 生产过程中使用受污染的原材料；或使用受污染 的回收或再循环材料，例如溶剂、试剂和催化剂。
作者：识林-Acorn® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议 MAH/申请人 ：详细阅读并理解问答文件，确保药品在整个生命周期中符合质量、安全和效力要求。QA（质量保证） ：熟悉监管要求，确保质量管理体系与EMA指南一致。生产部门 ：了解生产过程中的风险因素，实施必要的风险缓解措施。研发部门 ：在药品开发阶段考虑亚硝胺杂质的风险，并在必要时调整生产工艺。文件适用范围 本文适用于所有人用药产品，包括化学合成药品和生物制品，重点关注含有化学合成API或生物API的药品。适用于在欧盟区域内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。
文件要点总结 风险评估与控制 ：强调了对所有人用药产品中亚硝胺风险的评估和控制，要求MAH/申请人与生产商合作，确保亚硝胺含量尽可能低，并控制在基于ICH M7(R2)原则的允许摄入量以下。审查呼吁（Call for Review） ：对于化学合成API和生物API的药品，提出了详细的审查呼吁步骤，包括风险评估、确认性测试和风险缓解措施。监管措施 ：在识别到超过允许摄入量的N-亚硝胺时，监管机构将采取一系列措施，包括产品关键性评估和市场行动。纠正和预防措施（CAPA） ：在CAPA实施期间，对于超过AI的N-亚硝胺，可能考虑使用基于LTL方法的临时限度，以确保药品供应的连续性。国际合作 ：欧盟监管机构与国际合作伙伴合作，以减少药品中亚硝胺的存在，并协调监管要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责监督和确保药品生产过程符合M7(R1)指南要求，确保基因毒性杂质控制在可接受水平。 R&D（研发）：在新药研发过程中，需评估和控制合成过程中产生的基因毒性杂质，确保药物安全性。 临床研究：在临床试验阶段，需根据M7(R1)指南评估药物中的基因毒性杂质，确保受试者安全。 注册：负责药品注册文件的准备和提交，需根据M7(R1)指南提供基因毒性杂质的评估和控制策略。 工作建议：
QA：定期审查生产流程，确保基因毒性杂质的控制措施得到有效实施，并符合M7(R1)指南要求。 R&D：在药物合成和制剂开发阶段，主动识别和评估潜在的基因毒性杂质，采取控制措施以降低风险。 临床研究：在设计临床试验方案时，考虑基因毒性杂质的风险评估，并在试验报告中包含相关数据。 注册：在药品注册文件中明确说明基因毒性杂质的评估结果和控制策略，确保符合监管要求。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
