首页 > 资讯 > 欧盟基因和细胞治疗药物开发指南，含 CAR-T 细胞的特殊临床考虑

出自识林

2020-12-21

欧洲药品管理局（EMA）更新了其针对具有转基因细胞的新药开发的行业指南，其中包括有关嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞治疗药物的特殊临床考虑的附录。新指南指出，“EMA 已经认识到，这是一个不断发展的领域，指南应可以在合适的情况下应用于任何新产品。”

这份 36 页的指南提供了涵盖转基因细胞治疗药物相关的质量、非临床和临床以及药物警戒和环境风险评估的建议。指南将于 2021 年 6 月 1 日生效，届时将取代 2012 年在首个使用转基因细胞的基因治疗药物获得许可之前制定的指南版本。对指南的修订是基于 EMA 在包括 CAR-T 细胞、诱导多能干细胞和基因组编辑等新技术方面的经验。

指南的质量部分修订后包括与起始物料、可比性和验证有关的信息。例如，EMA 建议使用某些基因组编辑程序所需的起始复合核糖核蛋白时，每种起始物料，（例如，重组蛋白和向导 RNA）所需的数据量，应与生物制品和化学药品的原料药所要求的数据量相同。

指南进行了更新以包括对执行非临床研究要求的当前思考，以及 CAR-T 细胞和工程 T 细胞受体的 T 细胞的科学原理。指南指出，对于 CAR-T 细胞，应该对免疫效应机制、细胞因子水平和肿瘤细胞杀伤力进行药效学评估。药物开发人员还应监测药效作用的持续时间。

在指南关于 CAR-T 细胞的特殊临床考虑附录中，EMA 建议探索性药代动力学临床研究应表征 CAR-T 细胞水平，以及在各个相关时间点在血液和靶组织中的扩展和持久性。应进行剂量探索研究，以检查不同剂量水平下的安全性、毒性和抗肿瘤活动，并确定 2 期研究的推荐剂量或剂量范围。EMA 建议，常规药物相互作用研究和肾/肝功能损害研究不太可能适用于 CAR-T 细胞，应具体情况具体分析。

就 CAR-T 细胞的有效性而言，剂量选择和应答评估的时间应基于探索性试验的结果。在规划确证性试验时，EMA 建议在评估有效性时遵循意向性分析（ITT）原则。EMA 建议将 ITT 人群定义为参加试验的所有患者，包括 CAR-T 细胞和对比组。

与单臂试验相比，首选随机对照试验设计，并且首选与最好、最佳支持性治疗或研究者的选择治疗方式进行比较。EMA 指出，“在科学上合理的情况下，无对照的单臂设置对于上市许可来说是可以接受的。在这种情况下，预期治疗效果应格外显著，并且疾病通常的病程是高度可预测的。”

对于 CAR-T 细胞产品的安全性评估，EMA 建议药物开发人员评价 CAR-T 细胞产品和相关程序，例如淋巴清除预处理方案或单采术。申办人应考虑根据指南确定预期和意向外的不良事件，选择检测和治疗可能危及生命的毒性的算法，并规划研究期限，以发现晚期毒性。

考虑到围绕细胞和基因疗法的科学领域正在发生巨大变化，新指南草案的评议者普遍对指南的更新持欢迎态度。BlueBird 生物公司在反馈意见中建议 EMA 考虑每 2-3 年对指南进行一次定期更新。Autolus 公司的反馈意见则表示，应该有更多关于 CAR-T 细胞疗法的细节，尤其是在临床开发或上市后期间提高 CAR-T 细胞疗法有效性和安全性方面的内容。

再生医学联盟呼吁与美国 FDA 的要求协调一致，“尤其是，如果 FDA 与 EMA 之间就如何评估制造过程中使用的不同成分和产品以及对于起始物料、原料、原料药或中间体的分类达成共识，将会特别有帮助。”对此建议，EMA 表示，他们已经从 FDA 收到了对于该指南的意见，并在可能的情况下寻求协调一致。

作者：识林-蓝杉
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