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摆脱 MTD 范式，研究呼吁优化肿瘤药剂量选择策略
出自识林
摆脱 MTD 范式，研究呼吁优化肿瘤药剂量选择策略
2025-08-19
ASCO和FDA研究人员在7月发表了题为《证据整体性：肿瘤学剂量选择策略的优化》的文章，呼吁优化抗癌药物开发中的剂量选择策略，提升患者生活质量和治疗效果。
文章指出，传统依赖最大耐受剂量（MTD）的抗癌药物开发策略已不适用于靶向或免疫治疗等新型疗法，此类药物疗效未必随剂量递增，反而可能因毒性损害患者生活质量。FDA在新药审评中也发现剂量信息的重要性。文中举例sotorasib开发过程中缺乏稳健的剂量探索，FDA在审评时要求开展一项上市后试验，以评估减少75%剂量的相对疗效。在该背景下，FDA在2021年启动Optimus项目，联合业界改进剂量选择方法，并在2024年发布指南，向申办方明确FDA对实现剂量优化的预期要求：“可最大化患者获益/风险比或在提供预期治疗效果的同时将毒性降至最低的剂量”。
此前识林也曾报道FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）对葛兰素史克（GSK）的Blenrep（belantamab mafodotin）药物提出质疑，指出其在开发过程中未充分优化剂量，存在安全风险。
MTD存在局限
MTD是指毒性/耐受性试验中未产生不可接受毒性的最高的剂量。目前，许多研发中的药物仍采用传统的细胞毒性化疗药物研发模式，即使用MTD或剂量递增试验中的最高剂量。这种选择通常是为了尽快完成试验并批准上市。
MTD范式不仅增加患者不必要的毒性风险，导致治疗中断或减量，还使临床医生需在不确定最佳剂量的情况下权衡安全性与生活质量，面临复杂的剂量决策。从卫生系统角度看，MTD范式可能引发药物开发失败甚至上市后撤市。因此，监管的倾向是剂量优化应在药物获批前完成，以最大化患者临床获益。
五项剂量优化科学原则
文章中提出了五个科学原则，以期指导未来的剂量优化研究：
- 1. 收集并使用更全面的患者安全性和耐受性数据：需要提供比MTD更全面的安全性和耐受性评估，并整合医患数据（含患者报告结局PROs），以优化剂量选择；
- 2. 根据药物特性和目标患者人群制定药物开发计划：剂量优化需纳入足够患者以评估剂量/暴露-反应关系，不同药物（如细胞毒性药物、免疫疗法和靶向药物）需差异化剂量策略，考虑患者异质性、长期耐受性及未来联合治疗潜力；
- 3. 使用现代试验设计生成系统的剂量数据：现代肿瘤药物研发范式应认识到MTD不一定是最佳剂量，在选择最佳剂量时需同时考量疗效与安全性，通过模型辅助设计或同步评估确定治疗剂量范围；
- 4. 在剂量优化试验中使用扩展的入组标准以提高研究结果对上市后环境的普适性：扩大临床试验的资格标准，纳入更多患者，提高剂量优化研究的普适性，更好地评估药物在不同亚群中的安全性和耐受性；
- 5. 扩展和完善临床药理学分析与观察：基于群体药代动力学模型，通过随机剂量II期试验评估暴露-反应关系，结合疗效/毒性生物标志物及多因素分析，优化确定最佳给药剂量方案。
文章指出，肿瘤药物剂量优化的核心在于早期开发阶段即通过整合非临床和临床数据确定治疗窗，而非仅追求MTD。申办方需要在随机剂量探索研究中验证多剂量水平，最终实现患者风险获益比最优的给药方案，这一变革符合FDA确保疗法安全有效的监管目标，但研究人员也承认，这将面临行业惯性等实践上的挑战。
识林-梓
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岗位必读建议： - 临床药理学（CP）：应深入理解临床药代动力学、药效学及药物基因组学的相关建议，以指导剂量优化研究的设计。
- 药物警戒（PV）：需关注安全性和耐受性评估，确保在剂量选择中考虑长期治疗的耐受性问题。
- 注册事务（RA）：应熟悉本指南内容，以便在提交新药申请时，能够展示优化剂量的科学依据。
- 研发（R&D）：在药物开发早期即考虑剂量优化，与FDA沟通剂量优化计划。
文件适用范围： 本文适用于化学药和生物制品，主要针对肿瘤治疗药物的剂量优化。适用于创新药和生物类似药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： 剂量优化的重要性：强调在临床开发和新药申请前确定优化剂量的必要性，以最大化临床效益并减少毒性。 剂量选择的科学依据：建议基于药代动力学、药效学、安全性、耐受性和药物剂型等数据来选择剂量。 剂量-效应关系研究：推荐早期开展剂量-效应关系评估，并随着数据积累不断更新。 临床试验设计：鼓励进行比较多个剂量的临床试验设计，以支持市场申请中推荐的剂量。 安全性与耐受性考量：在选择进一步评估或推荐剂量时，应综合考虑安全性和耐受性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
