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国际药政每周概要：ICH E20 临床适应性设计，FDA 远程监管评估，MHRA 更新系列临床指南
出自识林
国际药政每周概要：ICH E20 临床适应性设计，FDA 远程监管评估，MHRA 更新系列临床指南
2025-07-02
【早期开发与临床】
6.24，【FDA】以游走性红斑为表现的早期莱姆病：开发治疗药物
莱姆病是一种由受感染的硬蜱叮咬传播的蜱传感染。在北美，莱姆病主要由螺旋体伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）引起，偶尔由B. mayonii引起，后者是美国中西部地区新出现的莱姆病病原体。在欧洲和亚洲，莱姆病由B. afzelli和B. garinii引起；欧洲也有报告B. burgdorferi。美国与欧洲和亚洲的莱姆病临床表现存在一些差异，美国患者具有更高的系统性症状发生率以及更多且扩展更快的（游走性红斑）EM病灶。
临床上，莱姆病可分为早期局限性、早期播散性和晚期疾病。早期局限性疾病发生在蜱叮咬后1个月内，其特征是EM，即蜱叮咬部位的皮疹，可能伴有非特异性症状（例如疲乏、肌痛）。早期局限性疾病的诊断主要依赖于临床发现，因为感染早期血清学通常为阴性。早期播散性疾病发生在蜱叮咬后数天至数月，其特征是多个远离叮咬部位的EM病灶，和/或神经系统和/或心脏表现。晚期疾病发生在感染开始后数月，大关节的关节炎是最常见的特征。
根据本指南，早期莱姆病被认为是早期局限性（即单个红斑性皮疹病灶）或早期播散性疾病（即多个红斑性皮疹病灶）。抗菌治疗的目标是缓解症状并预防后期并发症。
6.25，【MHRA】药物临床试验：通知类（notifiable）临床试验
英国药品和健康产品管理局（MHRA）通过发布八份指南文件草案（可至识林法规库 “英国”项下筛选查阅），为2026年4月新的临床试验法规的实施奠定了基础。
MHRA称这些新法规是20年来英国临床试验 运行框架的最大变化。新法规允许低风险临床试验的申办者在初始申请和修改时使用通知方案，正式合并监管和伦理提交的联合审查，并旨在将从申请到首位受试者 的时长从250天缩短至150天。
这些文件涵盖了从申请在人类中测试药物到结束研究的临床试验流程的各个步骤。关于申请开展临床试验的指南描述了联合伦理-监管审查流程。申办者将通过综合研究申请系统提交单一申请，由许可机构和合适的伦理委员会 进行平行审查。
MHRA还提供了关于可通知试验的单独指南。该文本解释了哪些研究有资格使用通知途径（该途径为申请人 提供自动批准），并概述了申请开展可通知试验的流程。申办者将使用与需要为其研究寻求批准的申请人相同的联合审查流程。
其他指南文件涵盖了专家咨询 、标签 、管理安全性事件 和非试验用药品 等主题。MHRA还解释了过渡安排 。2026年4月28日之前提交审批的试验将适用旧规则，即使许可机构和伦理委员会在新规则生效后做出决定。
6.25，【ICH】E20 临床试验适应性设计
ICH E20指南强调了适应性设计 在临床试验中的应用，旨在加速药物开发进程并高效分配资源，同时不降低科学和监管标准。适应性设计允许基于参与者累积数据的中期分析，预先规划对试验的一个或多个方面的修改。
指南详细讨论了适应性设计的优势，如伦理优势、提高试验效率和改善治疗效应理解，同时也指出了其带来的挑战，包括增加的复杂性和不确定性，以及对试验完整性的潜在风险。关键原则部分强调了在整体开发计划中适当设计、实施和分析临床试验的重要性，并提出了适应性设计中需要特别考虑的原则，如适应性设计内的充分性、试验计划的充分性、限制错误结论的可能性、估计的可靠性和试验完整性的维护。
指南还讨论了适应性设计的类型，包括早期试验停止、样本量 调整、人群选择、治疗选择和参与者分配的适应性。特别主题和考虑部分进一步探讨了数据监测、模拟研究、贝叶斯方法 、时间至事件终点、探索性试验和操作执行等特殊主题。
6.26，【FDA】存在未满足医疗需求的严重细菌性疾病患者的抗菌治疗 - 问答
FDA的指南强调了对于严重细菌性疾病患者，尤其是那些由耐药微生物引起的疾病，存在未满足医疗需求时，抗菌治疗的灵活性和紧迫性。
指南明确了几种情况下抗菌药物可以适用更灵活的开发计划，包括针对单一或少数细菌种类的药物，以及那些在效果或安全性上优于现有治疗的药物。特别强调了非临床研究的重要性，以及临床试验设计中的非劣效性 和优效性 试验。此外，指南还讨论了PK/PD数据的重要性，上市前安全数据库的大小，以及其他安全监管要求。FDA不会因药物批准的灵活性而降低对安全性和有效性的监管标准。
标签 方面，需要包含药物的风险和获益 ，以及支持批准的有限信息的描述。
此外，FDA还提到快速诊断在抗菌药物的开发中扮演着重要角色，尤其是在窄谱活性药物的开发中，以及即使同一适应症 已有药物获批，也不会排除后续药物使用灵活开发计划的可能性。
【生产质量】
6.26，【FDA】进行远程监管评估 - 问答
6月26日，FDA定稿了《进行远程监管评估 - 问答》 指南，共计16个问答，为制药行业及其他受FDA监管的行业提供关于远程监管评估（Remote Regulatory Assessment，RRA）的明确指导。该指南曾于2022年7月 和2024年1月 两次征求意见。相比上次征求意见 ，定稿指南没有显著修订。
RRA是源自新冠疫情期间的监管创新。当时FDA为了在降低病毒传播风险的同时继续开展监管，采用了RRA工具，包括“远程互动评估”（remote interactive evaluations）和“远程记录审查”（remote record reviews）。这些活动帮助FDA在面临旅行限制的情况下评估企业合规性。FDA在实践中发现RRA的显著价值，于是通过发布指南文件将其作为常规监管工具。
阅读指南可知，RRA从定义上看不是检查，但从实际意义上看并不亚于检查，我国出海药企有必要关注并早做准备。另外值得一提的是，PIC/S于2024年12月发布了《远程评估》指南与备忘录 ，可以预期在新的信息技术加持下，RRA的应用将越来越广泛。
本周 483 和警告信
483 Meds For Vets
483 LEESAR, INC
483 STAQ Pharma of Ohio, LLC
警告信 Pushclean Technology Plastik Sanayi Ve Ticaret Ltd. Sirketi
警告信 Aju Pharm Co., Ltd.
警告信 Sterling Distributors
识林会员可浏览“警告信库 ”和“483库 ”。
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适用岗位：
研发（R&D） ：应深入理解FDA对于抗菌药物开发的最新指导，特别是在针对严重细菌性疾病和未满足医疗需求的患者的治疗方案。研发团队需要关注文件中关于药物作用机制、非临床研究和临床试验设计的具体要求。临床（Clin） ：必须熟悉FDA对于严重细菌性疾病患者抗菌治疗方案的临床试验设计考量，包括非劣效性试验和优效性试验的要求，以及不同身体部位严重感染的同临床试验研究。注册（Reg） ：需掌握FDA对于抗菌药物灵活开发计划的监管要求，以便在药物注册过程中准确应用，特别是在标签和市场材料的FDA审查方面。市场（MKT） ：应了解FDA对于抗菌药物的市场准入要求，包括针对未满足医疗需求的患者的特别考量，以及“有限人群”声明在所有标签和广告中的显著位置要求。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 QA（质量保证） ：熟悉远程监管评估（RRA）流程，确保企业在任何时候都能迅速响应FDA的记录请求。注册部门 ：了解RRA对注册过程的影响，准备在必要时提供或更新注册信息。研发部门 ：掌握RRA中对研发记录的要求，确保研发数据的完整性和可访问性。生产部门 ：准备在RRA中展示生产流程和记录，确保生产活动符合FDA要求。文件适用范围 本文适用于所有受FDA监管的产品，包括化学药品、生物制品、医疗器械等。适用于美国境内外的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。由美国食品药品监督管理局（FDA）发布。
文件要点总结 远程监管评估（RRA）定义 ：RRA是FDA用于评估企业合规性的远程检查活动，包括记录审查和互动评估。
RRA的法律地位 ：RRA不是现场检查，但可以是强制性的，企业必须遵守相关法律要求。
RRA的启动条件 ：FDA可能在无法进行现场检查的情况下启动RRA，或作为监管决策的补充。
记录和信息请求 ：FDA可能会在RRA期间请求各种记录和信息，企业必须在规定时间内提供。
RRA的结果和后续行动 ：RRA结束后，FDA可能会与企业进行会议讨论观察结果，企业应迅速响应任何观察或要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证部门）：需熟悉RRA流程和要求，确保在FDA进行远程监管评估时，能提供所需的记录和信息，并配合FDA完成评估。 注册（注册部门）：了解RRA对产品注册和市场准入的影响，准备和提交必要的文件以支持RRA。 研发（研发部门）：在RRA中提供产品开发和生产过程中的专业解释，确保研发活动符合FDA要求。 生产（生产部门）：准备生产记录，配合FDA远程检查生产设施和操作。 工作建议：
QA：建立和维护一个完整的文件管理系统，以便在RRA时迅速提供所需文件，并确保所有操作符合GMP要求。 注册：与FDA沟通，了解RRA对产品注册的具体要求，及时更新注册信息。 研发：确保研发过程中的所有活动都有详细记录，并能在RRA时提供这些记录。 生产：保持生产记录的完整性和准确性，以便在RRA时展示生产过程的合规性。 适用范围：
文件要点总结：
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适用岗位及工作建议：
临床（Clin） ：必读。应深入理解适应性设计的优势和挑战，确保临床试验设计能够灵活应对中期分析结果，并在试验执行中维护患者安全和数据完整性。统计（Stat） ：必读。需掌握适应性设计中的关键原则，如控制I型错误概率和确保估计的可靠性，以及在试验计划和报告中正确应用统计方法。注册（Reg） ：必读。应熟悉ICH E20指南，以便在药品注册过程中准确解释和应用适应性设计的要求，与监管机构有效沟通。研发（R&D） ：必读。在药物开发计划中考虑适应性设计，以提高资源利用效率并加速药物开发进程。适用范围：
文件要点总结：
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适用岗位：
临床（Clinical） ：必读。在设计临床试验方案时，需考虑非研究用药品（NIMPs）的使用条件和授权情况，确保试验符合MHRA的新规定。注册（Regulatory Affairs） ：必读。负责确保临床试验申请文件包含NIMPs的详细质量档案，并符合GMP原则。质量保证（QA） ：必读。监督NIMPs的生产和标签要求，确保符合MHRA规定和GMP标准。适用范围：
文件要点总结：
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适用岗位：
临床研究（“临床”）：必读。应密切关注安全性事件的定义、报告流程和时限，确保临床试验中所有SAEs和SUSARs得到及时准确的记录和报告。 注册（“注册”）：必读。需了解法规的最新要求，以便在药物注册过程中正确应用。 药物警戒（“PV”）：必读。负责收集、验证和报告安全性事件，确保符合MHRA的最新指南。 质量保证（“QA”）：必读。需审核临床试验流程，确保安全性信息的管理符合规定。 工作建议：
临床：在临床试验中，应确保所有相关人员对安全性事件的识别、记录和报告流程有清晰的认识，并进行相应的培训。 注册：在药物注册文件中，应包含对安全性事件管理流程的详细描述，以满足监管要求。 PV：建立和维护一个有效的药物警戒系统，以收集和评估来自临床试验的安全性数据，并及时报告SUSARs。 QA：定期审计药物警戒和临床操作流程，确保符合法规要求，并在必要时提出改进措施。 适用范围：
要点总结：
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适用岗位：
临床研究（临床）：必读。在设计和实施临床试验时，需根据指南评估是否需要专家咨询，并准备相应的申请材料。 注册（注册）：必读。负责确保临床试验申请符合新法规要求，并在必要时与专家咨询。 法规事务（法规）：必读。负责解读法规变化，为临床试验的合规性提供指导。 适用范围：
文件要点总结：
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适用岗位及工作建议：
临床研究（Clinical） ：必读。应确保所有临床试验中的药品标签符合MHRA的最新规定，特别注意试验中使用的未授权药品的标签要求。法规事务（Regulatory Affairs） ：必读。负责解读和传达MHRA的标签指南，确保公司内部所有相关方了解并遵守新规定。质量保证（QA） ：必读。监督药品标签的合规性，确保所有标签信息准确无误，并符合MHRA的规定。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
临床研究（临床）：必读。应根据指南更新临床试验申请流程，确保符合MHRA的新规定。 注册（注册）：必读。需掌握自动授权流程，为药品注册提供合规支持。 法规事务（法规）：必读。负责解读指南，指导企业合规运行。 适用范围 ：
文件要点总结 ：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需熟悉新旧法规差异，指导临床试验申请和修改流程。临床（Clin） ：必读。需了解过渡期安排，确保临床试验合规进行。QA ：必读。需监督新旧法规下的GCP和药物警戒要求，确保合规。工作建议：
注册（RA） ：提前准备新法规实施，评估对现有和计划中临床试验的影响，制定应对策略。临床（Clin） ：根据过渡期安排，调整临床试验计划和流程，确保顺利过渡。QA ：监督临床试验全流程，确保符合新旧法规要求，及时更新SOP。适用范围：
要点总结：
2026年4月28日前提交的临床试验申请，将遵循旧法规，之后提交的将遵循新法规。旧法规试验在特定情况下可继续使用旧版GCP和药物警戒规定。 透明度要求方面，旧法规试验若在新法规生效后结束，需在公共注册库登记并发布结果摘要。新法规试验全面适用新透明度要求。 药品警戒要求方面，旧法规试验默认适用新规定，但可选择继续遵循旧规定直至提交首次年度安全报告。新法规试验全面适用新规定。 制造和进口IMPs方面，新法规生效后的所有IMPs均需遵循新规定，旧法规下的IMPs可继续使用。 执法措施将根据违反的具体条款，适用新旧法规中的相应规定。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
