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国际药政每周概要：FDA 征求废除指南意见，FDA 和 EMA 更新亚硝胺杂质限度，WHO 生物对照品指南
出自识林
国际药政每周概要：FDA 征求废除指南意见，FDA 和 EMA 更新亚硝胺杂质限度，WHO 生物对照品指南
2025-05-20
【早期研发与临床】
5.15，【EMA】实施关于人用药临床数据公布的欧洲药品管理局政策0070的对外指南
指南强调了临床数据公布的要求，以提高药品透明度和数据的可用性。关键要点包括：
- 所有在EMA注册过程中提交的临床报告，除了特定情况外，均需公布。这包括上市许可申请（MAA）和其他相关程序中的临床研究报告。
- 在公布前，需要对临床报告进行内容遮挡以保护商业机密信息（CCI）和个人数据。匿名化是确保个人数据保护的重要步骤，要求申请人/市场授权持有人（MAH）采取适当措施，确保数据公布不会侵犯隐私。
- 申请人/MAH需按照EMA的流程提交内容遮挡的方案文件包，并在EMA审查后提交最终内容遮挡文件包。EMA将对提出的CCI内容遮挡理由进行评估，并提供反馈。
- 对于正在进行的盲研究的中期结果，可以临时内容遮挡以防止提前揭盲。对于罕见病和小众人群的临床报告，需要特别注意以保护参与者隐私。
【药学研究】
5.15，【EMA】附录1：N-亚硝胺的可接受摄入量
EMA时隔3个月更新7个杂质如下：
- N-nitroso-acarbose（N-亚硝基阿卡波糖），来源于阿卡波糖（Acarbose），属于致癌强度分类法（CPCA）类别5，其每日允许摄入量（AI）为1500 ng/天。
- N-nitroso-benzathine（N-亚硝基苯甲硫胺），来源于苯甲硫胺（Benzathine），属于CPCA类别1，AI为18 ng/天。
- N-nitroso-brinzolamide（N-亚硝基布林佐胺），来源于布林佐胺（Brinzolamide），属于CPCA类别2，AI为100 ng/天。
- N-nitroso-carvedilol（N-亚硝基卡维地洛），来源于卡维地洛（Carvedilol），属于CPCA类别3，AI为400 ng/天。
- N-nitroso-despropyl-ropinirole（N-亚硝基去丙基罗匹尼罗），来源于罗匹尼罗（Ropinirole），属于CPCA类别1，AI为18 ng/天。
- N-nitroso-frovatriptan（N-亚硝基夫罗曲坦），来源于夫罗曲坦（Frovatriptan），属于CPCA类别3，AI为400 ng/天。
- N-nitroso-safinamide（N-亚硝基沙芬酰胺），来源于沙芬酰胺（Safinamide），属于CPCA类别3，AI为400 ng/天。
5.17，【FDA】CDER 亚硝胺杂质可接受摄入量限度 内容更新
FDA仅更新一个杂质信息：
- N-nitroso-fluoxetine（N-亚硝基氟西汀），来源于氟西汀（Fluoxetine，包括片剂和胶囊剂型），推荐AI为7200 ng/day，推荐的临时控制限度为90ppm，执行期限至2025年8月1日。
【注册审评】
5.13，【MHRA】国际认可程序
自2024年1月1日起，ECDRP被新的国际认可程序（IRP）取代，MRDCRP也被纳入IRP框架下。
IRP分为两个时间表，Recognition A（60天）和Recognition B（110天），适用于不同情况的药品注册申请，且适用于产品生命周期中的变更、更新和续期申请。
指南列出了包括EMA、FDA在内的多个国家或地区的监管机构作为IRP的参考标准，并详细介绍了使用IRP进行药品注册申请的流程，包括使用Eligibility Checker、提交eCTD文件和相关费用的计算。
【生产质量】
5.15，【WHO】关于 WHO 国际生物对照品的制备、表征、建立和使用的建议
本文详细阐述了WHO国际生物对照品（IBRP）的制备、表征、建立和使用的指导原则。
文件内容包括
- IBRP的新分类，包括国际标准（IS）、国际参考试剂（IRR）和国际参考品（IRP），
- IBRP的全球协调术语、应对公共卫生紧急情况、可互换性、稳定性测试、单位分配、单位连续性、IBRP的使用以及IBRP更换后潜在影响等问题。
- 关于IBRP设计和准备的信息，包括配方、过程优化和稳定性评估。
- 对IBRP使用的新考虑，包括标化二级标准和IBRP的其他潜在用途，如验证或性能监测体外诊断测试。
本周483和警告信
识林会员可浏览“警告信库”和“483库”。
【监管综合】
5.14，【FDA】FDA 开始采取行动让儿童用可摄入氟化物处方药退出市场
FDA宣布将采取行动，将儿童用可摄入氟化物处方药产品撤出市场。FDA认为这些产品与含氟牙膏或漱口水不同，它们被婴幼儿吞食，且从未获得FDA批准。研究表明，摄入氟化物会改变肠道微生物群，这对儿童早期肠道微生物群的发展构成重大担忧。此外，氟化物还与甲状腺疾病、体重增加和可能的智商下降有关。
FDA强调，预防儿童蛀牙的最佳方法是减少糖分摄入和良好的口腔卫生，而不是改变儿童的微生物群。FDA已指示药物评估和研究中心评估系统性氟化物暴露的风险，以更好地通知家长和医疗界。该机构设定了10月31日完成安全审查和公众评论期的目标，并针对这些产品的市场撤除采取适当行动。与此同时，美国卫生部计划传播不改变肠道健康的儿童口腔卫生最佳实践。
5.14，【FDA】HHS 和 FDA 发布关于降低成本和赋能医疗提供者的去监管计划的信息征求（RFI）
美国卫生部（HHS）和FDA公开征求公众意见，以确定哪些法规、规则或指南应被废除，作为响应特朗普“十换一”去监管行政令的一部分。
特朗普曾在1月签署行政令，要求联邦机构每发布一项新法规，必须撤销十项现有法规，声称减少监管负担、提高透明度，并确保2025财年所有新法规的总成本显著低于零。这一政策不仅适用于正式法规，也包括指南、备忘录、政策声明等类似指令。
HHS在联邦公报中请求公众提供符合以下标准的法规作为废除候选：
- 损害国家利益，例如“不必要地阻碍技术创新、基础设施发展、灾害响应、降低通货膨胀、研发、经济发展、能源生产、土地利用和外交政策目标”；
此外，HHS还希望重新考虑那些能够实现“让美国再次健康”委员会政策目标（抗击慢性疾病）的法规，以及那些令人困惑或需要提交过多报告的法规。建议应包括经济数据以证明成本节约措施。
此次公开征求意见期为60天，利益相关者可以通过Regulations.gov网站的专门页面或监管门户网站提交建议。与此同时，HHS还发布了一份单独通知，立即撤销四份文件，包括一份关于囤积预防措施的COVID-19时期通知，以及一份关于使用丁丙诺啡治疗阿片类药物使用障碍的实践指南。
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适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保药品生产和质量控制符合EMA的N-亚硝胺可接受摄入量（AIs）要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：需了解并应用这些AIs以支持药品注册和合规性。
- 研发（R&D）：在药物开发过程中考虑这些AIs，以避免或控制N-亚硝胺的生成。
工作建议： - QA：监控生产过程，确保N-亚硝胺水平不超过规定的AIs，并在必要时进行风险评估。
- 注册：在药品注册文件中包含关于N-亚硝胺控制的相关信息，并确保符合EMA的最新要求。
- 研发：在药物设计和工艺开发阶段，评估和控制N-亚硝胺的风险，以满足EMA的AIs要求。
适用范围：
本文适用于化学药品中的N-亚硝胺杂质控制，包括创新药和仿制药，由欧洲药品管理局（EMA）发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 要点总结：
EMA的附录1为药品中的N-亚硝胺杂质设定了可接受摄入量（AIs）。这些AIs由非临床工作组（NcWP）确定，并在适用的情况下，使用致癌潜力分类方法（CPCA）来确定。文件强调，只有在含有单一N-亚硝胺结构的情况下，这些限制才适用。N-亚硝胺杂质可能源自活性成分或其相关杂质，但并不意味着所有含有特定API的产品或药物形式都会发现这种杂质。文件还提到，对于某些N-亚硝胺结构，如果通过结构-活性关系（SAR）/类比方法或基于最敏感的TD50数据得出的限值低于AIs，则应使用这些更严格的限值。此外，对于某些特定结构，如N-亚硝胺吲哚结构，AIs是基于C-硝基和C-亚硝基芳香族化合物的SAR和类比方法得出的。这些AIs为药品制造商提供了明确的监管要求，以控制和降低N-亚硝胺杂质的风险。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。负责理解指南要求，准备和提交临床报告的红action提案和最终版本，确保符合EMA政策0070的要求。
- 研发（R&D）：必读。需要了解临床数据公布的要求，以确保研发过程中收集的数据能够满足未来公布的需要。
- 临床（Clin）：必读。负责确保临床试验数据的收集、记录和报告符合指南要求，以便未来公布。
- 市场（MKT）：必读。需要了解公布的临床数据对市场策略和产品定位的影响。
适用范围：
本文适用于在欧洲药品管理局（EMA）注册过程中的人用药产品，包括创新药和仿制药，以及生物类似药。适用于大型药企、Biotech公司以及跨国药企等不同企业类别。 文件要点总结：
欧洲药品管理局（EMA）的政策0070强调了临床数据公布的要求，以提高药品透明度和数据的可用性。关键要点包括： - 临床报告的公布：所有在EMA注册过程中提交的临床报告，除了特定情况外，均需公布。这包括市场营销授权申请（MAA）和其他相关程序中的临床研究报告。
- 红action和匿名化：在公布前，需要对临床报告进行红action以保护商业机密信息（CCI）和个人数据。匿名化是确保个人数据保护的重要步骤，要求申请人/市场授权持有人（MAH）采取适当措施，确保数据公布不会侵犯隐私。
- 提交和审查流程：申请人/MAH需按照EMA的流程提交红action提案文件包，并在EMA审查后提交最终红action文件包。EMA将对提出的CCI红action理由进行评估，并提供反馈。
- 特殊情况处理：对于正在进行的盲研究的中期结果，可以临时红action以防止提前揭盲。对于罕见病和小众人群的临床报告，需要特别注意以保护参与者隐私。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。需关注FDA对儿童氟化物处方药的监管动态，及时调整注册策略。
- 临床（Clin）：必读。评估氟化物产品对儿童健康的影响，调整临床试验设计。
- 研发（R&D）：必读。考虑氟化物对儿童肠道微生物群的影响，优化产品配方。
- 市场（Mkt）：必读。根据FDA行动调整市场推广策略，避免推广受影响产品。
适用范围：
本文适用于美国市场，涉及化学药类别中的儿童用可摄入氟化物处方药产品，适用于Biotech、大型药企及跨国药企。 文件要点总结：
美国食品药品监督管理局（FDA）宣布将采取行动，将儿童用可摄入氟化物处方药产品撤出市场。这些产品与含氟牙膏或漱口水不同，它们被婴幼儿吞食，且从未获得FDA批准。研究表明，摄入氟化物会改变肠道微生物群，这对儿童早期肠道微生物群的发展构成重大担忧。此外，氟化物还与甲状腺疾病、体重增加和可能的智商下降有关。FDA强调，预防儿童蛀牙的最佳方法是减少糖分摄入和良好的口腔卫生，而不是改变儿童的微生物群。FDA已指示药物评估和研究中心评估系统性氟化物暴露的风险，以更好地通知家长和医疗界。该机构设定了10月31日完成安全审查和公众评论期的目标，并针对这些产品的市场撤除采取适当行动。与此同时，美国卫生和公众服务部计划传播不改变肠道健康的儿童口腔卫生最佳实践。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - 法规事务专员（Regulatory Affairs Specialist）：负责整体解读和应用国际认可程序，确保药品注册申请符合MHRA要求。
- 药品注册经理（Registration Manager）：需了解国际认可程序的具体要求，指导注册过程。
- 质量保证专员（QA Specialist）：确保提交文件和流程符合GMP和MHRA的质量标准。
- 药品安全与警戒专员（Pharmacovigilance Specialist）：负责监督与国际认可程序相关的药品安全和警戒活动。
文件适用范围：
本文适用于在英国通过MHRA进行药品注册的化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型。特别针对已在MHRA指定的参考监管机构（如EMA、FDA、PMDA等）获得授权的相同产品。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别，且遵循英国药品和保健产品监管局（MHRA）的发布机构指南。 文件要点总结： - 国际认可程序变更：自2024年1月1日起，ECDRP被新的国际认可程序（IRP）取代，MRDCRP也被纳入IRP框架下。
- 适用性和时间表：IRP分为两个时间表，Recognition A（60天）和Recognition B（110天），适用于不同情况的药品注册申请。
- 参考监管机构（RR）：列出了包括EMA、FDA在内的多个国家或地区的监管机构作为IRP的参考标准。
- 产品生命周期管理：IRP适用于产品生命周期中的变更、更新和续期申请。
- 申请流程和文件要求：详细介绍了使用IRP进行药品注册申请的流程，包括使用Eligibility Checker、提交eCTD文件和相关费用的计算。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：需仔细阅读本文，确保WHO国际生物参考制剂（IBRP）的制备、表征、建立和使用符合WHO的最新指南。工作建议：更新内部SOP以符合WHO指南，监督IBRP的使用和存储条件。
- 研发（R&D）：必读本文以了解IBRP在新药开发中的应用。工作建议：在新药研发过程中，使用IBRP进行产品测试和质量控制。
- 注册（Regulatory Affairs）：需阅读本文，以便在药品注册过程中正确引用IBRP。工作建议：确保注册文件中包含对IBRP使用的详细描述，以满足监管要求。
- 临床（Clinical）：阅读本文以了解IBRP在临床试验中的应用。工作建议：在设计临床试验时，考虑使用IBRP以确保结果的准确性和可比性。
适用范围：
本文适用于生物制品，包括疫苗、抗血清、血液制品和核酸等，主要针对创新药或仿制药、生物类似药和原料药。发布机构为世界卫生组织（WHO），适用于跨国药企、Biotech公司以及CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结：
本文详细阐述了WHO国际生物参考制剂（IBRP）的制备、表征、建立和使用的指导原则。强调了IBRP在确保生物制品全球质量、安全性和效力一致性中的关键作用。文件提出了对IBRP的新分类，包括国际标准（IS）、国际参考试剂（IRR）和国际参考小组（IRP），并强调了IBRP在应对公共卫生紧急情况时的重要性。特别指出了IBRP的全球协调术语、应对公共卫生紧急情况、可互换性、稳定性测试、单位分配、单位连续性、IBRP的使用以及IBRP更换后潜在影响等问题。更新了关于IBRP设计和准备的信息，包括配方、过程优化和稳定性评估。强调了IBRP在生物制品和体外诊断设备监管和临床剂量设定中的基础作用，并提出了对IBRP使用的新考虑，包括校准二级标准和IBRP的其他潜在用途，如验证或性能监测体外诊断测试。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
