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国内药政每周导读：批件证书电子化，“发补”时限放宽，微生物限度，临床药物性肝损伤，肿瘤治疗性疫苗
出自识林
国内药政每周导读：批件证书电子化，“发补”时限放宽，微生物限度，临床药物性肝损伤，肿瘤治疗性疫苗
2022-10-17
【创新药与临床研究】
10.09，【CDE】关于公开征求《临床试验中药物性肝损伤的识别、处理及评价指导原则》意见的通知
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指由各类化学药品、生物制品、传统中药及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝脏损伤。本指导原则提出了DILI的监测、评估及处理程序框架，主要用于指导药物临床试验中DILI风险的临床评价，目的在于保障受试者安全，同时获得安全性信息以评估试验药物的风险特征。
本指导原则适用于化学药品和生物制品。
10.09，【CDE】关于公开征求《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
该指导原则与国内外相关技术要求如美国 FDA 于 2020 年发布的《血友病基因治疗产品指南》等较为一致。概述起草背景，从基因治疗临床试验设计的关键要素出发 , 对整体临床试验设计、受试者的选择、有效性终点、对受试者的监测、统计学考虑等方面 , 进行阐述。
本指导原则适用于基因治疗产品。本指导原则实施后能立即见效 , 有助于指导基因治疗血友病临床试验的设计与开展。
10.09，【CDE】关于公开征求《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
肿瘤治疗性疫苗是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品。这类产品的作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，这一系列的免疫反应过程需要较长时间。与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗的临床试验设计存在诸多不同考虑。
【药学研究与仿制药】
10.09，【CDE】关于发布《阿司匹林肠溶片生物等效性研究技术指导原则》的通告（2022年第36号）
阿司匹林肠溶片（Aspirin enteric-coated tablets）是一种延迟释放制剂，其主要成份乙酰水杨酸在吸收前、吸收期间和吸收后，可转化成主要代谢产物水杨酸，代谢产物主要经肾脏途径排泄。乙酰水杨酸的消除半衰期很短，水杨酸的消除速率受给药剂量的影响。
相对于4月份征求意见，“页面比对”工具可发现下列修订内容：
用户也可登陆识林“BE指南数据库”查阅各机构发布的指南内容：
10.09，【CDE】关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第六十三批）》（征求意见稿）意见的通知
截至目前，国内参比制剂目录已发布六十批，公示六十三批。
用户可至识林“中国化学仿制药参比制剂目录公示批列表” 和“参比制剂数据库”查询。
10.10，【CDE】关于公开征求《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
对于非无菌化学药品及原辅料，微生物限度是反映产品安全性和质量可控性的重要指标之一。目前在非无菌化学药品及原辅料申报过程中主要存在以下问题：未对微生物限度进行研究且未提供相应的风险评估资料；申报资料中微生物限度检查相关内容不规范、不完善，进口药品中检测方法与菌种来源不匹配等。上述问题对产品质量控制和评价以及后续质量标准复核可能产生较大影响。
本指导原则主要内容包括概述、非无菌原辅料微生物限度研究、非无菌化学药品微生物限度研究、微生物限度研究的其他关注点、微生物限度申报资料要求、名词术语及参考文献七个部分。
【注册，审评，审批】
10.10，【NMPA】关于发放药品电子注册证的公告（2022年 第83号）
11月1日起，多个常用批件、证书正式进入电子时代。
- 药品电子注册证发放范围为自2022年11月1日起，由国家药监局批准的药物临床试验、药品上市许可、药品再注册、药品补充申请、中药品种保护、进口药材、化学原料药等证书以及药物非临床研究质量管理规范认证证书。
- 药品电子注册证与纸质注册证具有同等法律效力。电子证照具有即时送达、短信提醒、证照授权、扫码查询、在线验证、全网共享等功能。
- 药品上市许可持有人或申请人须先行在国家药监局网上办事大厅注册并实名认证，进入网上办事大厅“我的证照”栏目，查看下载相应的药品电子注册证。也可登录“中国药监APP”，查看使用电子注册证。
- 药品电子注册证不包含药品生产工艺、质量标准、说明书和标签等附件。上述附件以电子文件形式和药品电子注册证同步推送至国家药监局网上办事大厅法人空间“我的证照”栏目，推送成功即送达，药品上市许可持有人或申请人可自行登录下载获取。
- 药品上市许可持有人或申请人应妥善保管国家药监局网上办事大厅账号、电子注册证及相关附件电子文件等。
- 药品电子注册证使用相关问题可查看国家药监局网上办事大厅“电子证照常见问题解答”栏目。
10.11，【NMPA】关于启用生物制品批签发电子证明、麻醉药品和精神药品实验研究立项电子批件的公告（2022年第84号）
自2022年11月1日起，正式启用生物制品批签发电子证明、麻醉药品和精神药品实验研究立项电子批件。
10.14，【NMPA】关于暂行延长药品注册申请补充资料时限的公告（2022年第86号）
截至12月31日，“发补”时限延长，目前已超时的“发补”也获得80工作日。
CDE已经出具《补充资料通知书》，但已经超过补充资料时限的在审药品注册申请，补充资料时限自公告发布之日起延长80个工作日。
CDE已经出具《补充资料通知书》，尚在补充资料时限内的药品注册申请，补充资料时限在原时限80个工作日基础上延长80个工作日。
CDE自本公告发布之日起至2022年12月31日期间出具《补充资料通知书》的药品注册申请，补充资料时限延长为160个工作日。
10.16，CDE 药品审评报告和说明书更新，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药，多受理号仅展示其中 1 个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
【监管综合】
10.10，【NMPA】关于发布医疗器械注册质量管理体系核查指南的通告（2022年第50号）
本指南适用于医疗器械监管部门对第二类、第三类医疗器械开展的注册质量管理体系现场核查。
注册申请人（简称申请人）应当按照《医疗器械生产质量管理规范》及附录的要求，基于科学知识、经验以及风险管理原则，建立与产品实现过程相适应的质量管理体系，包括委托生产（如有）、临床评价（含临床试验）等环节，以确保其在医疗器械全生命周期管理过程中有效运行，保证设计开发、生产等过程数据真实、准确、完整和可追溯，并与注册申报资料一致。
（注册核查要求） 应当结合注册申报资料组织开展注册质量管理体系核查，重点关注与产品研制、生产有关的设计开发、采购、生产管理、质量控制等内容。产品真实性核查应当全面、客观。
【新药批准和报产】
10.03-10.16，NMPA发布16个新药批准，CDE受理7个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
作者：识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - 研发（R&D）：应关注基因治疗产品的研发指导，特别是与血友病治疗相关的基因治疗产品。
- 临床（Clinical）：必读，需理解临床试验设计、疗效终点及患者体验数据收集的指导。
- 质量管理（QA）：必读，确保基因治疗产品的化学、制造和控制（CMC）符合要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读，用于指导产品注册策略，包括加速审批程序的利用。
- 药物警戒（PV）：必读，了解长期监测和患者体验数据的重要性。
文件适用范围：
本文适用于血友病A和B的人类基因治疗产品，包括临床试验设计、前临床研究和化学制造控制（CMC）的考虑因素。适用于美国食品药品监督管理局（FDA）监管的生物制品，不包括血友病C或其他出血性疾病的治疗产品。 文件要点总结： 化学、制造和控制（CMC）：强调了基因治疗产品在早期临床试验中的身份、纯度、质量、剂量和安全性评估的重要性，并建议在临床试验前建立效力测定法。 因子活性测量的考虑：讨论了不同临床实验室检测方法在因子活性测量上的不一致性，并建议进行分析研究以阐明观察到的差异。 前临床研究的考虑：强调了为基因治疗产品制定量身定制的前临床计划的重要性，以支持产品的效益/风险概况。 临床试验的考虑：提出了关于临床试验设计的详细建议，包括疗效终点、研究设计、研究人群、统计考虑和研究监测。 加速审批和患者体验：讨论了加速审批路径下的替代终点使用和收集患者体验数据的重要性，以提供有关临床益处的额外信息。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：应全面理解并执行医疗器械生产质量管理规范，确保企业质量管理体系符合规范要求。
- 生产管理：需根据规范制定和优化生产工艺规程，确保生产过程符合规范。
- 研发：在设计和开发阶段，应遵循规范要求，实施风险管理和设计控制程序。
- 注册：负责确保注册过程中遵循规范，特别是在产品研制时遵守相关要求。
- 市场：需了解规范对销售记录和售后服务的要求，确保市场活动合规。
适用范围：
本文适用于医疗器械生产企业，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等各类医疗器械。适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。发布机构为中国国家食品药品监督管理总局，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 质量管理体系：明确企业应建立与医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行。
- 风险管理：强调风险管理应贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务全过程。
- 文件和记录控制：规定企业应建立健全质量管理体系文件，并有严格的文件和记录控制程序。
- 设计开发控制：要求企业建立设计控制程序，对设计和开发过程实施策划和控制。
- 不良事件监测与改进：企业应建立不良事件监测制度，开展监测和再评价工作，并采取纠正和预防措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
