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国内药政每周导读：临床期间生物制品变更，GMP 血液制品附录，疫苗变更，临床不良事件相关性，地产化生物制品资料，仿制药配伍稳定性
出自识林
国内药政每周导读：临床期间生物制品变更，GMP 血液制品附录，疫苗变更，临床不良事件相关性，地产化生物制品资料，仿制药配伍稳定性
2024-06-17
上周国内药政导读
【创新与临床】
6.14，【CDE】关于发布《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》的通告（2024年第31号）
本文曾于2023年9月征求意见。
要点包括：
- 明确不良事件与试验药物的相关性评价标准，强调评价的系统性和科学性。
- 规定不良事件的数据记录要求，以及在临床试验中的报告流程。
- 强调在临床试验过程中对受试者安全性的持续监测和评估。
- 提出基于不良事件评价的风险管理措施，以确保试验的安全性。
【CMC药学研究】
6.11，【CDE】关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第八十三批）》（征求意见稿）意见的通知
截至目前，NMPA已发布参比制剂目录80批，CDE已公示83批。
识林用户可登录“中国参比制剂库”查阅。
6.12，【CDE】关于发布《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》的通告（2024年第28号）
本文曾于2023年9月征求意见。
点击花脸稿可见改动不大，但有不少技术细节上的调整，例如“对自动数据分析的椭圆率和面积或手动数据分析的椭圆率和 Dmax 进行PBE 分析”和“推荐采用 PBE 方法对说明书中规定的启喷或再启喷次数之后的每喷主药含量进行分析”等等。
6.12，【CDE】关于发布《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》的通告（2024年第26号）
本文曾于2023年10月征求意见。
花脸稿显示改动较多，许多关键阶段体现了监管要求的科学性，更加合理。
比较关键的是删去了仿制药配伍稳定性时“与参比制剂进行对比研究”。这意味着少买一些昂贵的参比制剂，也意味着药品配伍稳定性是由自身决定的，而无需去强行作比较。
但要注意，文中还是保留了当“参比制剂说明书中配伍相关信息不明确的，建议参照本指导原则新药要求开展配伍稳定性研究，并与参比制剂进行对比研究。”
另外也有些新增内容，例如：
- “配伍稳定性研究药液的浓度应包含临床拟定用法中的最高与最低浓度。”
【注册审评】
6.13，【CDE】关于发布《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》的通告（2024年第27号）
本文曾于2023年9月征求意见。
注意，本文的视角是制剂方，用于制剂持有人评估原料药方面的变更可能对自身质量和合规性带来的影响，以及变更的研究与申报路径。
文中有许多“在年报中报告”的字样，事实上也就是明确了某类变更的分级。
相对花脸稿，改动之处主要是对原意进行补充完善。
文件重点在阐述何为杂质谱的一致性，何为关键理化性质的一致性，后者还单独强调了晶型、粒度与制剂的相关性。
6.14，【CDE】关于发布《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（治疗用生物制品）》的通告（2024年第30号）
本文曾于2023年12月征求意见。
为进一步推动药品地产化，NMPA于2024年1月征求《关于优化已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请相关事宜的公告》意见。重新提交上市申请的要求未变，但资料明确化（也许可以说是简化），另外“原研”转地产纳入优先审评审批。措施包括：
一、已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请。
二、已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的,相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，并提交转移至境内生产的相关研究资料，具体申报资料要求由国家药监局药审中心另行制定发布。
截至目前，化药和治疗用生物制品的境外转境内资料要求均已定稿，疫苗的文件已经征求意见。
6.14，【CDE】关于发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》和《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2024年第29号）
两文曾于2023年8月征求意见，且均是第二次征求。前者曾发布于2020年9月，后者则是2019年9月。此次终于定稿，殊为不易。
上述各版本，识林均收录在“版本历史”，会员可点击“花脸稿”对比阅读。对于这类变更情形的评估和处理，CDE的删减和增补内容，都可能体现重要的风险考量，可供其他情形（即指南中未明确阐述的）参考。
【GMP与检查】
6.11，【NMPA】关于印发血液制品生产智慧监管三年行动计划（2024—2026年）的通知
计划目标是，按照率先实施、分批推进的原则，通过三年行动，2026年底前基本实现血液制品生产企业信息化管理，切实提高血液制品监管效能，有力保障血液制品质量安全。
信息化包括：血浆接收，血液制品生产、检验，以及信息化系统的合规性与安全性。
各省部署，2024年底，完成率30%，2025年60%，到2026年底“总体基本完成”。
6.11，【NMPA】关于发布药品生产质量管理规范（2010年修订）血液制品附录修订稿的公告（2024年第70号）
本文曾于2023年12月征求意见，自发布之日起执行。
点击花脸稿可知，相对征求意见，本文几乎未做改动（其实相对2020年6月的旧版，改动也不大），仅有第35条，将“必要的可视化监控措施”改为“适宜的可视化监控措施”，这可能体现了监管和业界就血液制品GMP达成了相当的共识，也可能是意味着监管对于血液制品GMP贯彻实施的决心。
但对于25和35条，可延后到2027年1月1日符合相关要求。这个日期，也与同期发布的《关于印发血液制品生产智慧监管三年行动计划（2024—2026年）》相匹配。
- 第二十五条 企业应当加强对单采血浆站的质量审核，督促单采血浆站严格执行国家有关法律法规及规范性文件对原料血浆采集、供应的相关规定，采用信息化手段如实记录原料血浆采集、贮存、运输及检验数据。企业应当定期对单采血浆站进行现场质量审核，至少每半年一次，并有质量审核书面报告。
- 第三十五条 企业应当采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求，并基于质量风险评估情况对关键生产、检验环节采取适宜的可视化监控措施。对于人工操作（包括人工作业、观察及记录等）步骤，应当将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。
6.11，【NMPA】关于公开发布《血液制品生产检验电子化记录技术指南（试行）》的通告（2024年第1号）
本文曾于2024年3月征求意见。此次与血液制品多个文件同时落地。
点击花脸稿可以看到，改动颇多。相比之下，GMP附录几乎无改动。
摘录几个修订要点包括：
- 重新定义“审计追踪”：审计追踪是一个记录，它详细说明了对电子数据或系统进行的创建、修改、删除等操作，以及这些操作的执行者、执行时间和执行原因等信息。审计追踪的目的是确保数据的完整性、可追溯性和不可抵赖性，通常用于质量控制、合规性检查、安全监控和事后分析。
- 新增“对于原料血浆复检的检测设备（如病毒筛查用酶标仪、核酸检测仪等）的运行参数和运行状态（如启动、关机等状态），应当采用信息化手段进行自动化数据采集，并进行数据监测。”
总体来看，试行文件在信息化要求上更细更高。这种修订，体现的是监管的重点与倾向，建议识林会员细读花脸稿。
【政策法规综合】
6.13，【国家医疗保障局】《2024年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》及相关文件公开征求意见
2024医保国谈启动。目录调整范围如下：
（一）目录外西药和中成药符合《基本医疗保险用药管理暂行办法》第七条、第八条规定，且具备以下情形之一的目录外药品，可以申报参加 2024 年药品目录调整。
1. 2019 年 1 月 1 日（含，下同）至 2024 年 6 月 30 日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品。
2. 2019 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日期间，经国家药监部门批准，适应症或功能主治发生重大变化，且针对此次变更获得药品批准证明文件的药品。
3. 纳入《国家基本药物目录（2018 年版）》的药品。
4. 纳入鼓励仿制药品目录或鼓励研发申报儿童药品清单，且于 2024 年 6 月 30 日前，经国家药监部门批准上市的药品。
5. 2024 年 6 月 30 日前，经国家药监部门批准上市的罕见病治疗药品。
据业界专家“风云药谈”整理，300+品种符合调整范围，其中150+来自国产。
将按下列5个阶段开展调整：
【新药批准和报产】
6.10-6.16，NMPA发布5个新药批准，CDE受理2个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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关键日期：征求意见截止日期为2024年6月24日。 适用范围：本文件适用于化学仿制药领域，包括化学药、原料药等，主要针对中国监管市场，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类型。 适用岗位：本文件对“注册”、“研发”、“QA”等岗位的工作带来变化，这些岗位应“必读”。 文件要点总结： - 征求意见稿公示：CDE公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第八十三批）》的意见，以确保遴选过程的透明度和公正性。
- 反馈要求：反馈意见需通过指定平台提交，提供充分依据和论证材料，并加盖单位公章。
- 公示期限：公示期限为2024年6月11日至6月24日，共计10个工作日。
- 参比制剂目录：目录列出了包括国内上市原研药品、未进口原研药品等多种药品，明确了药品的通用名、规格、持证商等信息。
- 未通过审议品种：部分药品因不符合参比制剂地位、缺乏临床优势证据等原因未通过审议，体现了监管机构对药品质量的严格要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保申报资料符合CDE要求，监控技术文档的合规性。
- 注册：熟悉简化申报流程，准备和提交注册申请。
- 研发：在技术转移和处方工艺研究中遵循指南要求。
- 生产：确保生产工艺和质量控制与境外生产保持一致。
文件适用范围：
本文适用于已在境外上市的化学药品转移至中国境内生产的药品。适用于创新药、仿制药、原料药等注册分类，由中国CDE发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 总体要求明确：境外生产化学药品转移至境内生产，需按CTD格式提交申报资料，并声明转移生产情况。
- 简化申报资料：原研进口药品可简化申报，但需保持生产工艺和处方一致性，变更需提供研究资料。
- 模块一至五要求：包括行政文件、药学研究、制剂安全性试验、稳定性研究和体内研究的资料要求，以及简化或免于提供资料的说明。
- 同一总公司转移：若转移方与境内持有人或生产厂属于同一总公司，可进一步简化申报资料。
- 相关要求细化：包括附条件批准药品的境内转移限制、参比制剂要求、转移次数限制、特殊药品申报要求及目录集纳入标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA：确保申报资料符合CDE要求，监督GMP符合性检查。
- 注册：负责整理和提交申报资料，与审评机构沟通。
- 研发：进行药学研究，确保产品质量一致性。
- 临床：在必要时开展临床桥接试验。
文件适用范围本文适用于已在境内上市的治疗用生物制品，特别是境外生产药品转移至境内生产的情况。适用于3.4类注册分类，由境内申请人提出。适用于中国药品监管机构CDE。 文件要点总结总体要求：境外生产治疗用生物制品转移至境内生产，需按3.4类提出注册申请，鼓励与审评机构沟通。 简化资料要求：在保持产品质量一致性的前提下，可简化申报资料，但需保留项目编号和名称。 质量一致性：转移前后产品质量需保持一致，如无法证明可比性，需开展非临床和/或临床桥接研究。 GMP符合性：境内生产厂需接受GMP符合性检查，确保统一质量管理体系。 特殊情形处理：对于同一总公司境内持有人转移，可进一步简化药学研究资料提交。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。需根据文件要求更新质量管理体系，确保与境外持有人受控于同一质量管理体系，并监督申报资料的合规性。
- 注册（注册事务）：必读。负责整理和提交申报资料，确保申报资料符合CDE的要求，包括模块一至模块五的内容。
- 生产（生产管理）：必读。需评估生产过程中的变更风险，确保生产工艺、原材料等与转移前保持一致，并提供必要的可比性研究资料。
- 研发（研发部门）：必读。负责提供药学研究资料及可比性研究资料，支持药品上市注册申请。
适用范围：
本文适用于已在境内上市的境外生产预防用生物制品转移至境内生产的药品注册申请。涉及的药品类型为预防用生物制品，注册分类为3.3类，发布机构为中国CDE，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结：
本文件强调了境外生产预防用生物制品转移至境内生产的注册申请要求。首先，申请人需与境外持有人受控于同一质量管理体系，并在申请表中明确说明转移事项。在申报资料的简化原则上，申请人可提交境外原注册申报资料，并附加境内生产的相关研究资料，以支持药品上市注册申请。文件特别强调了变更风险评估的重要性，要求申请人根据ICH相关指导原则进行风险评估，并根据评估结果合理判断变更风险等级。对于关联变更，申请人应提供变更依据和对疫苗潜在影响的评估，并关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。沟通交流方面，鼓励申请人与药品监管部门及技术单位进行沟通，以合理设计转移的研究方案。最后，文件详细列出了模块一至模块五的申报资料要求，包括行政文件、药学研究资料、非临床和临床桥接研究资料等。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 关键日期：征求意见截止日期未提及，实施日期为2024年6月11日，生效日期为2024年6月11日，废止日期未提及。 适用范围：本文件适用于血液制品生产企业，包括化学药、生物制品等，主要针对中国监管市场，适用于各类药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 适用岗位：本文件对“QA”、“注册”、“生产”、“研发”等岗位的工作带来变化，上述岗位应“必读”。 要点总结： - 信息化建设目标：强调到2026年底前，血液制品生产企业需基本实现信息化管理，提高监管效能，确保产品质量安全。
- 血浆接收信息化管理：要求企业建立信息化系统，电子化记录血浆接收过程，实现信息可追溯。
- 生产环节信息化管理：强调关键生产过程的自动化、信息化数据采集，提高生产过程控制要求。
- 检验环节信息化管理：要求通过信息化系统自动采集检验数据，建立标准品/对照品等电子记录管理。
- 信息化管理系统合规性与安全性：确保信息化管理系统符合相关法规要求，保障数据安全和个人信息保护。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保公司产品符合国家基本药物目录要求。
- 注册：关注目录更新，及时调整注册策略。
- 市场：根据目录调整市场推广策略。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、中药等各类药品，适用于创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类，由中国发布，适用于所有在中国运营的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 目录更新背景：强调了根据党中央、国务院部署和深化医药卫生体制改革要求进行目录更新的必要性。
- 目录实施时间：明确了《国家基本药物目录（2018年版）》自2018年11月1日起施行。
- 实施责任主体：特别指出地方各级卫生健康行政部门（含中医药主管部门）为实施责任主体。
- 问题反馈机制：规定了实施过程中遇到问题应汇总报告至国家基本药物工作委员会办公室。
- 政策依据：强调了《国家基本药物目录管理办法》和《国务院办公厅关于完善国家基本药物制度的意见》为政策依据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
