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加拿大卫生部发布对PICS无菌附录的问答文件
出自识林
2023-11-29
加拿大卫生部是PIC/S的成员之一，2018年采纳了PIC/S GMP无菌附录，并于2023年9月11号更新至最新版本。更新还包括一份无菌附录问答，问答对部分无菌附录的实施问题进行了说明。
无菌药品生产设施的主管是否需要有微生物学学位？
《食品和药品法规》C.02.029（b）要求“预期无菌药品应在接受过微生物学培训的人员监督下生产。”“受过微生物学培训”的表述并不意味着必须拥有微生物学的大学学位。但是，人员必须参加微生物学的大学课程。
如果后来发现已用于配料的水含有内毒素，需要采取什么措施？
水可以在获得微生物检验结果之前用于生产，但必须在产品最终放行之前获得这些检验结果。GMP要求只有在原材料和成品检验完成，且结果显示产品符合其质量标准后，才能放行。
适当的行动将包括调查：
装在琥珀色玻璃安瓿和塑料安瓿中的无菌产品是否可以免于100%检查？
不能，必须检查每个注射液的最终容器。100%检查不限于微粒，还包括，例如，密封缺陷，炭化，玻璃缺陷，灌装不足和过量灌装，以及印刷缺失。请参见无菌药品完成章节的解释。对于注射剂产品，对包装有更多要求（例如，直接接触容器的材料和结构必须允许对药物进行目检或电子检查）。请参见《食品和药品法规》C.01.069“变异性限度”。
制备用于生产无菌药品的容器和其他包装材料的房间分级要求是什么？
通常在洁净室（C级或D级）准备（例如，清洁，清洗）容器和包装材料。之后，对于通过过滤除菌（并且在其最终容器中未进一步进行最终灭菌）的药品，在将其引入无菌区之前，必须对所用容器和材料进行除热原和灭菌（使用双门灭菌器或任何其他经验证的方法）。除热原步骤可使用无热原注射用水（WFI）进行灭菌前的最后一次冲洗，或使用干热烘箱在一次操作中进行除热原和灭菌。这些产品的灌装通常在B级背景的A级区域进行。
对于最终灭菌产品，不必使用无菌的容器和包装材料。但是，与产品直接接触的表面应无热原。通常通过使用无热原WFI对这些材料进行最后冲洗来完成，除非随后通过另一种方法（例如，使用干热烘箱）进行除热原。
此外，这些材料的初始微生物负荷应符合基于可靠科学的预先确定的限值。使将其引入灌装区域期间的污染风险降至最低。
对于湿热灭菌循环的确认，新标准是否包括使用朊病毒作为选择的微生物（而不是嗜热脂肪芽孢杆菌）？
目前，科学界和制药界认为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子是验证湿热灭菌循环的首选微生物。朊病毒（感染性蛋白）的使用可能是不够的，因为它们的检测和定量（基于动物模型）非常困难。此外，这些蛋白质很难被破坏，如果它们意外地在厂区中传播，可能会带来危险。
根据EP 10注射剂各论（0520），体积剂量小于15 mL的兽用注射剂被欧盟豁免进行细菌内毒素/热原检测。这种解释正确吗？如果是这样，欧盟的豁免是否适用于加拿大？
是的，这种解释是正确的。但这一豁免在加拿大并不适用。
根据法规C.01.067（1）“变异性限度”，必须使用可接受的方法检测每批注射剂是否存在热原。每个批次都应无热原。美国药典和欧洲药典中的细菌内毒素和热原检验方法都是可接受的方法。
对于所有注射剂，细菌内毒素检查应优于热原检查，除非后者被证明是合理的（更合适）或已获得审查委员会（review directorate）的批准。拟在加拿大市场销售的所有注射剂的质量标准应包括细菌内毒素或热原检查。目前欧盟的“15毫升豁免”不适用于加拿大。
唯一可接受的豁免是C.01.067（2）“变异性限度”中规定的豁免。换句话说，只有在有文件证明注射剂本身具有热原性或无法通过任何方法进行检测的情况下，才认为不检测注射剂是否存在热原是可接受的。
加拿大卫生部对合并同一批次的样本（例如，1个样本池中7个样本）进行无菌检验的立场是什么？欧洲药典未明确提及无菌检验样品合并。
采用薄膜过滤法进行无菌检验时合并样品是可接受的。如果使用直接接种法，则不能合并样品。当样品池的体积不超过培养基体积的10%时，可以耐受稀释。
作者：识林-栀
识林®版权所有，未经许可不得转载
法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保无菌操作符合规定。
- 生产：遵守无菌操作规程，执行环境和设备监测计划。
- 设备维护：确保设备维护不引入污染，维护后进行必要的清洁和灭菌。
- 环境监测：定期进行环境监测，确保洁净室符合规定的洁净等级。
- 微生物实验室：进行必要的微生物测试，包括无菌检验和微生物限度检查。
文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品和疫苗等。适用于原料药、辅料、内包装材料和成品制剂的无菌生产。适用于采用无菌工艺和最终灭菌工艺的产品。发布机构为PIC/S，适用于跨国药企和大型药企。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的控制，包括洁净室的分类和设计，以及对环境监测的具体要求。
- 风险管理：提出了在整个生产过程中应用质量风险管理（QRM）的原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。
- 污染控制策略：要求制定污染控制策略（CCS），以界定关键控制点并评估所有控制措施的有效性。
- 无菌工艺模拟：对无菌工艺模拟（APS）提出了具体要求，以验证无菌工艺的有效性。
- 质量控制：强调了质量控制的重要性，包括对原辅料、中间产品和成品的微生物、微粒和内毒素/热原的控制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：应熟悉Ph. Eur. 11th Edition中关于质量标准和测试方法的更新，确保产品质量符合欧洲药典的要求。
- R&D（研发）：在开发新产品时，需参照药典对原料、制剂和生物制品的指导原则。
- Production（生产）：在生产过程中，应遵守药典规定的操作规范和质量控制标准。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构为欧洲药典委员会，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 质量控制更新：Ph. Eur. 11th Edition对多种药品的质量控制标准进行了更新，包括新的测试方法和修订的限值。
- 生物制品指导：新增和修订了生物制品的特定要求，如疫苗和免疫血清的安全性和效力评估。
- 原料药标准：对原料药的纯度、杂质和质量属性进行了明确规定，以确保制剂的安全性和有效性。
- 分析方法验证：强调了对分析方法进行验证的重要性，以确保结果的准确性和重复性。
- 微生物学标准：更新了微生物学测试方法，包括无菌检查、内毒素检测和微生物限度检查。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
