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从 FDA 的请愿回复看利那洛肽 BE 指南草案
出自识林
2019-01-16
美国 FDA 赶在 2018 年结束前的最后几天单独发布了一篇利那洛肽（Linaclotide）生物等效性（BE）指南草案 并回复了品牌商于 2016 年提交的关于该产品的请愿书。识林已发布这份 BE 指南的中文翻译 。现在我们通过 FDA 对于请愿 书的回复来看一看这份 BE 指南草案。
利那洛肽胶囊 “口服给药后吸收极低，全身利用可忽略不计。在口服给药 145 mcg 或 290 mcg 剂量后，利那洛肽及其在血浆中的活性代谢物的浓度低于定量限。因此，无法计算诸如曲线下面积（AUC） 、最大浓度（Cmax） 以及半衰期（t1/2） 等标准药代动力学 参数。”利那洛肽是肠道局部作用药物，是一种鸟苷酸环化酶 C（GC-C）激动剂，用于治疗成人慢性持发性便秘和便秘型肠易激综合征（IBS-C）。
回顾十年或更长时间内，这类产品（即，具有极低全身吸收并且在肠内局部作用的产品）几乎肯定都需要具有临床终点 的生物研究来支持生物等效性 的证明。
利那洛肽品牌药 Linzess 的制造商 Allergan 在 2016 年的请愿书中提出要求 ANDA 申请人通过比较性临床终点研究来证明生物等效性。FDA 在请愿回复中予以拒绝。首先，FDA 指出比较性临床试验 是“用于证明生物等效性的一般方法中最不准确、最不灵敏以及最难重复的。”因此，如果申请人可以证明其它方法对于利那洛肽更为合适，则 FDA 愿意考虑。之后，FDA 指出，“在利那洛肽胶囊的例子中，FDA 决定体外溶出检测对于某些 ANDA 申请人来说可能是证明生物等效性的恰当方法。利那洛肽在水中具有高度溶解性，因此药物在胃肠道作用部位的完全溶解供溶出。如果产品定性定量（Q1/Q2 ）相同，那么产品之间影响胃肠道中作用部位生物利用度 的唯一差异就是溶出速率的变化。这一性质可通过体外溶出测试准确测量。因此，Q1/Q2 相同性是使用利那洛肽具体产品指南草案中建议的体外方案的基本标准。但如果 ANDA 与参照产品（RLD）Q1/Q2 不相同，FDA 建议临床终点生物等效性研究。”
指南草案与其它非系统吸收口服药品的 BE 指南一致，如果待测产品的配方与原研产品定性和定量相同，体外研究可以提供生物等效性的证据。如果产品配方不相同，默认 BE 要求将是临床终点 BE 研究。此外，FDA 对 API 的相同性提出了非常具体的建议：
合成利那洛肽的相同性可以在比较物理化学和生物学表征的基础上建立。表征应包括以下类别以支持 API 相同性：旋光度 和光谱性质二硫键 的构型
这种使用体外测试和活性成分高度特异性物理化学表征的趋势为仿制药申请 人提供了更短的研发周期，并降低生物等效性检测负担。鉴于 FDA 最近的行动，FDA 发布的指南似乎是此类产品的新标准。
另外，品牌商在请愿中还要求 ANDA 申请中需包括“增强的”分析和稳定性测试来确定降解物 和杂质。FDA 在回复中也明确予以拒绝，FDA 表示 ANDA 申请人遵循现有指南中的相关建议即可，不需额外要求。具体内容请阅览 FDA 请愿回复全文。
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参考资料
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
