首页 > 资讯 > 【识林社区】优质问答集锦8：PDE计算，洁净服处理，IND时稳定性要求，变更发起的时机

出自识林

2022-12-24

Q1. 是否可以通过最低致死量来计算PDE？

向导@感方：

PDE的计算在ICH Q3C和Q3D中有详细的说明和例子，识林也有关于PDE的主题词：

PDE主题词

题主问能否通过某物质的最低致死量（即TDLo）计算得到PDE，这是无法计算得到的，因PDE的毒理终点POD为无作用剂量（NOEL）至观察到作用的最低剂量（LOEL），因此通过致死剂量推导出PDE是不科学及不人道的。

虽然清洁验证中有TD50（半数致死量）通过经验推到得到NOEL值的公式，但目前普遍不被接受该计算方式，理由同上。

当查不到某物质的合理的POD时，对于大部分的药物来说，治疗作用(有时是不良作用)通常发生在远低于预期毒性的剂量下，因此最低治疗剂量通常相当于最低观察效应水平(LOEL)，因此基于药物的最小日剂量结合该药物药动学推得LOEL值，如楼上的Lumiya老师的回答，F1值一般=1（因从人推到而来）；F2值=10（固定值）；F3值=1（无给药周期的毒理实验数据）；F4=1~10（根据该药物的毒性，致命性，生殖毒性等制定）；F5=10,(因为从LOEL推导而来)。

具体可参考文献：

Human pharmaceuticals in US surface waters: a human health risk assessment

Q2. 单克隆抗体除病毒前涉及使用后的洁净服在清洗前是否需要灭菌/消毒，如果需要，如何证明病毒被灭活？

向导@漆白雪黑：

做灭菌方式的验证就可以了，以下来源于第三方检测机构的关于病毒清除验证的相关描述：

毒种的选择：根据ICH Q5A、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则》、《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求，需要选择不同类型的指示病毒，对于层析系统用于证明病毒灭活效果所针对的病毒类型需要进行充分考虑，如亲和层析通常在低pH灭活工艺之前，涉及的病毒种类可能更为丰富，并没有要求所有的病毒类型在一步工艺中均能有效去除，因此需要考虑毒种类型，《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》中提到的病毒可以作为一个参考。

毒种浓度的考虑：根据《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》给出的经验值，不同的层析系统可以下降2~5个log的水平，通常我们建议毒种浓度应当大于目标值至少1个log，以防止去除后病毒无法检出的情况，进而无法计算实际去除效果。

病毒去除参数的考察：一定应考虑“最差条件”的方法，一般可能包括最高的病毒滴度、最短的时间、如有温度要求时的最低或最高的温度（高温可能导致目标蛋白的不稳定）、最大上样体积和蛋白浓度等。

病毒灭活/去除验证不得在商业化规模厂房进行加样（病毒）验证，因此采用小规模的实验进行，因此对于病毒灭活/去除的小规模至商业化放大时工艺一致性的考虑应当有足够的评估，并对不一致的方面进行讨论，必要时需要在商业化条件下进行参数考察（不加入病毒）。

病毒灭活/去除验证虽然是实验室规模的研究，但为工艺验证中的重要环节，应在QA监管的条件下进行，病毒灭活/去除的验证报告应当有质量负责人的批准。

Q3.国内临床试验申请（IND）时，稳定性仅需1个月数据？有法规依据吗？

向导@心苑

先说指南要求：

1、《新药 I 期临床试验申请技术指南》

1.2.5稳定性：应提供制剂稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性样品（如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，应提供关键项目的代表性图谱。稳定性数据应能支持制剂的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。

2、《化学药品创新药 I 期临床试验申请药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》

五、关于稳定性试验

一般性要求：参照《新药 I 期临床试验申请技术指南》 相关要求开展药品稳定性试验并提供相关研究资料。应提供至少 1 批代表性批次（例如临床样品制备地点制备的样品、安全性研究批次）以及支持性研究批次（例如开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案；对于不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性研究数据。提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。另外，需明确临床样品拟定的贮藏条件。

国内申报实践：支持性批次6个月的稳定性+临床批次1个月=默认许可。

Q4. 关于变更发起的时机和选择问题

1,是先研究清楚了，再发起变更？哪些研究数据作为发起变更的数据支撑？

2,还是先发起变更，根据变更，做研究？哪些要研究的工作为变更的行动计划？

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向导@吹口琴的猫：

变更其实分几个步骤。

1.变更前的评估这个变更前其实是在变更发起前，在变更发起前变更是否可以进行？其实是要进行一个初步的评估的，这个就包含已有的数据、已有的经验。

2.变更申请这个变更申请其实也包含了一个变更的初步评估，在变更申请是一个正式的申请，在这一步才正式发起变更。在这里相关各部门相关的人员对这个变更的可行性进行评估。

3.根据已经批准的变更申请制定变更方案，在这里边变更方案，包括一些变更需要的行动计划，然后对行动计划要进行风险评估。

另外在实际的管理过程中要有变更联络单，就是变更中发现什么变化要重新启动变更，而是用变更联络单来进行联络进行变化，只要批准变更联络单就可以了，不用重新发起或者废止变更。如果变更终止，需要有变更终止的流程。

向导@寻找流星落：

一般采用第1个路径。因为从变更管理的目的来说，其根本目的是为了确保这些变化对于产品质量产生的影响处于可控状态。

这也是为什么一般的变更管理将行动划分为两类，一类是变更实施的前置条件，属于变更实施前必须完成的步骤，另一类则属于后置条件，其完成与否不影响变更的实施。这样的划分已经能够将对于最终结果产生影响的行动完全控制到，至于前置条件的更前一步的步骤，则没必要纳入变更管理的范畴。

对于第2个途径，从另一个角度来说，把很多事项都通过变更管理记录，某种意义上是把项目管理归结到了变更管理之中。既降低了项目推进执行的灵活性，又增加了“由于很多信息尚未确定的导致变更的评估不充分、分级不准确等问题”的风险。

向导@陆云：

1、变更是受控管理，不是随便发起，充分评估风险做降低风险工作，最终基于实施结果是否批准，结果可能批准也可能不批准。

2、商业化阶段肯定是1，变更重在管理，而不是变来变去。但要是其他的研发，技术转移阶段没必要管得那么严格，参考ICH Q10的4个阶段。看你在哪个阶段进行研究，研发？技术转移？商业化？研发阶段的来源是前沿科学技术，文献，技术创新。技术转移的来源是研发资料，是设计空间。商业化的来源是技术转移资料。更多的要说清楚研究的背景和目的就行。

3、研究方案就是来源。这两个选择都是可行的，2的好处在于有一个变更作为牵线将所有的工作串起来，涉及其中的研究过程只能在研究方案，有时是报告中汇总所有的变化，相当于将研究过程作为一个黑箱，所有在变更描述过程就没有清晰的信息；1的好处在于，变更的描述是清晰的，前面的所有工作都作为变更的支持性材料。两个选择都不违反，就跟清洁方法的变更，新的方法总是要有研究的，先研究还是先写变更，不存在逻辑缺陷，程序都走得通。

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