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【识林新解读】QA岗位从业心得，新加坡监管体系索引，CTD中非临床内容撰写，改良型新药临床药理，化药创新药审评与Q11，等
出自识林
【识林新解读】QA岗位从业心得，新加坡监管体系索引，CTD中非临床内容撰写，改良型新药临床药理，化药创新药审评与Q11，等
2023-07-15
在汇集官方法规指南之余，识林或原创、或搜集整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户的参考资料，从而提供更多视角，且与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析”数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，便于用户迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期收录的代表性解读与案例类学习资料。 *注：解读和案例内容仅供识林企业会员用户阅读。
【解读】从SOP出发再回初心，QA的六层境界：一位老QA的升级心得
作者识林向导@吹口琴的猫
作为一名QA人员，成长之路其实也是一段探索之路，好奇、求知，才是成长的的原动力，对深信不疑之事生疑，对狐疑满腹之人取信。
作者将QA生涯概括为六层境界，从“萧规曹随”，“经验最大”，到“法规为王”，“风险为伴”，层层递进，“由主到客”，最后“回归初心”。
QA成长之路，充满了探索、思考和挑战，也感受到了自己逐步提升的满足与喜悦。作为一名质量保证的“老”从业者，作者坚信，只有持续深化理解，勇于面对挑战，才能提升工作质量，实现真正的高效。旅程还在继续，而他满怀热忱，准备好继续迎接挑战。也希望新入行的年轻QA人，也和他一起成长。
【解读】全球药品监管体系索引：新加坡
作者：识林向导@寒星苍梧
HSA是新加坡卫生部的下属机构，职责分为三大部分：对健康用品的监管；为司法行政提供法医学和分析化学服务；保障国家血液供应。HSA也是PIC/S成员之一。
作者基于“纲领法规”、“临床”，“药学研究”，“注册”，“生产质量管理”，“上市后变更”，“药物警戒”的监管生命周期，系统性梳理了HSA的法规指南体系，提供了言简意赅的导读和原文超链接，在识林收录其法规指南之前，就为识林用户日常工作提供方便的索引。
识林接下来会继续发布此类监管机构法规索引。
此外，寒星苍梧老师还撰写了新加坡细胞治疗产品的相关文章：
【解读】浅谈国内 GCT 企业在新加坡的发展前景
【解读】新加坡和中国对细胞治疗产品的 GMP 要求的差异
【文献】通用技术文档格式申报资料中非临床研究资料的撰写
CTD非临床资料内容包含：
- 模块2的 2.4 非临床综述（nonclinical overview）；
- 模块2的 2.6 非临床文字总结和列表总结（nonclinical written and tabulated summaries）；
- 模块4的非临床试验报告（nonclinical studyreports）。
非临床资料也遵循CTD格式金字塔结构的逻辑关系。模块4包含所有的非临床研究报告，是具体的基础性信息，为金字塔的底层。2.6是对非临床药理学、药动学、毒理学试验内容和结果的逐项总结，包括文字总结和列表总结，提供非临床数据全面真实概况，为金字塔的中层。2.4是在2.6基础上对非临床试验数据的解读，综合分析试验结果的临床相关性、与药品质量方面的关联以及对药物安全使用的提示。
CTD非临床综述（2.4）基于非临床总结（2.6），但目的和内容与2.6不同：
与之前国内申报资料的药理毒理研究资料综述、非临床研究信息汇总表的要求相比，M4S对2.4和2.6的篇章、格式要求更加细致，如非临床试验综述通常不超过30页，非临床试验文字总结不超过100~150页，药理学试验概要（2.6.2.1）2~3页，药动学试验概要（2.6.4.1）2~3 页，毒理学试验概要（2.6.6.1）不超过6页，列表总结有详细的模板和示例。
【文献】关于化学药品改良型新药临床药理研究的考虑
国内已申报的化学药品改良型新药中，临床药理研究主要存在以下问题：
- 对于简单的不改变药代动力学（PK）特征的改剂型类改良型新药，试验过程中未验证临床优势，如口崩片的临床优势为在口腔中直接崩解后服用，无需用水送服，但实际试验过程中此类制剂往往未进行无水服药的相对生物利用度研究。
- 对于改变PK特征的改良型新药，在临床试验过程中，经常存在改良型新药与对照制剂的PK特征比对不充分，剂量探索研究缺失，食物效应、药物相互作用研究等外因对药物体内暴露影响的研究欠缺等问题，从而导致无法为改良型新药的临床用法用量提供充分的科学依据。
本文主要结合美国食品药品监督管理局（FDA）已上市化学药品改良型新药研究实例及审评过程中遇到的问题，对化学药品改良型新药的临床药理研究提出几点思考，以期为国内化学药品改良型新药的研发提供一些参考。
【文献】化学创新药审评中基于ICH Q11的考虑
创新药药学研究的广度和深度伴随临床试验的进展推进，不同研究阶段的药学研究目的不同，药学技术审评要求与研发阶段相适应。
起始原料是用于生产原料药并成为该原料药结构的重要组成部分的一种原料、中间体或其他原料药，通常应具有明确的理化性质和结构[3]。创新药起始原料的选择与质量控制具有阶段性与渐进性的特点。
- 申请早期临床试验阶段，对原料药理化性质与制备工艺的认知有限，建立了初步的起始原料质量控制方法和限度，临床试验样品杂质水平不得超出动物安全性实验数据所支持的相应杂质的水平。对于起始原料杂质限度比较宽泛，制备临床试验原料药的起始原料杂质水平不应高于毒理实验批次原料药采用起始原料的杂质水平，验证起始原料杂质检查方法的专属性，加强起始原料的质量控制。
- 随着临床试验的进展，对原料药工艺研究及认知逐步丰富，杂质谱研究（包括杂质在后续步骤的转化清除情况）进一步深入，应参照ICH Q11要求研究和选择合理的起始原料。启动Ⅲ期临床试验前（或支持新药上市的关键临床试验前），建议与药品审评机构沟通起始原料选择的合理性，Ⅲ期临床试验期间参照ICH Q11完善工艺研究与起始原料的质量控制。
- 纳入突破性治疗、拟申请附条件批准的创新药，临床试验期间应加强研究团队内部沟通和协调，根据临床试验进展及目标协调加快药学开发进度，并与药品审评机构及早进行沟通，参照ICH Q11研究和选择合理的起始原料。
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岗位必读建议- 研发（R&D）：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。
- 质量管理（QA）：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。
- 生产（Production）：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。
文件适用范围本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结- 生产过程开发目标：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。
- 原料药与药物产品的质量关联：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。
- 生产过程历史与变更管理：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。
- 控制策略：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。
- 设计空间：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 化学药品改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一。临床药理研究对改良型新药的开发至关重要，但目前国内尚未发布针对改良型新药临床药理研究的指导原则。本文主要结合美国食品药品监督管理局已上市化学药品改良型新药研究实例，对化学药品改良型新药的临床药理研究提出几点思考，以期为国内化学药品改良型新药的研发提供一些参考。
国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q11是原料药开发和生产的技术指导原则，系统阐述了原料药[[:category:工艺开发|工艺开发]]的基本方法和起始原料的选择原则；ICH Q11问答文件进一步阐述了选择起始原料的具体要求。本文参考ICH Q11及问答文件的要求，围绕创新药药学研究的阶段性规律，讨论化学创新药技术审评中基于ICH Q11的考虑。 为提高药品注册申报资料中非临床研究资料的撰写质量，推进我国药品研发和监管的全球化，本文从审评角度探讨了《ICH M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》中非临床研究资料的组织和撰写要求，并对CTD格式模块2中的非临床综述和总结（2.4 和 2.6）撰写要求及审评关注点进行了解读和分析，供业界参考。 |
