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【识林新解读】中国、欧盟、PICS、WHO无菌附录对比，A级区与A级送风，可比性研究统计方法，印度严重483案例，等
出自识林
【识林新解读】中国、欧盟、PICS、WHO无菌附录对比，A级区与A级送风，可比性研究统计方法，印度严重483案例，等
2023-12-09
在官方法规指南之外，识林或原创、或整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户的参考资料，提供更多视角，且与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析”数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，用户可迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期由识林向导老师和识林会员企业分享的解读案例类学习资料。
*注：解读和案例内容仅供识林企业会员用户阅读。
【对比解读】PIC/S 和欧盟无菌附录与中国 GMP 无菌附录对比
作者：识林-栀
2023年9月，国家药监局向PIC/S提交了正式申请材料，2023年11月，PIC/S致函国家药监局，确认国家药监局正式申请者身份。（更多我国申请加入 PIC/S 进展与整体评估内容见PIC/S 知多少？我国申请加入 PIC/S 进展与整体评估）
前期准备工作中，2023年3月中下旬，国家局核查中心组织各省局启动与PIC/S GMP对标课题，通过GMP对比得出结论：中国药品GMP与PIC/S的GMP在框架机构、原则理念上基本一致，主要内容基本等同。中国药品GMP在生物制品批签发管理、物料及取样管理的操作要求、对于高致敏性高活性或毒性物质控制等方面要求更详细、更具体。有实质差异的条款，主要集中在无菌药品附录。
本文对比了PIC/S和欧盟的无菌附录与中国GMP无菌附录的异同，供读者参考。
【对比解读】WHO、PIC/S 与欧盟无菌附录对比
作者：识林-筱筱
2022年8月，PIC/S 、欧盟和WHO 共同发布了GMP无菌附录的最终稿，三个版本内容基本一致，与PIC/S 版本相比，欧盟的版本差异微小，WHO 的版本多数与之相同，部分条款在细节上有差异，且在措辞和引用的法规指南上略有不同。
本文以PIC/S版本为基础，将欧盟与WHO的版本分别与PIC/S进行对比，以花脸稿的形式呈现，供读者参考。
【导读】瑞士药监局 Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1) 导读
作者：识林-栀
2023年10月31日，瑞士药监局发布了一份题为“Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1)”的文件，该文件反映了瑞士药监局对PIC/S无菌附录中部分话题的一般性意见，并指出，“本技术解释……在对无菌药品生产商的检查中提供支持”。
本文件对该问答文件进行梳理，建议读者同时结合无菌附录的相应条款一同参考。
【案例】A级区与A级送风的区别
作者：识林-筱筱
A级区与A级送风都是提供极低微粒空气的区域，但两者却是不同的概念。至今，企业也可能容易将其混淆，对A级送风和A级区进行同样的管理，或者难以区分在哪种条件下进行某种无菌操作。
- 中国GMP（2010年修订）的附录1 无菌药品中第十三条也提到了“A级送风”的概念，要求A级送风的环境应当至少符合A级区的静态要求。对于动态并没有要求。
2023年11月10日，IPEM邀请到Ian Thrussell，针对PDA更新的“Points to Consider No.1 Aseptic Processing”进行了欧盟无菌附录的解读，其中谈到了A级区与A级送风的区别，分享了他在任检查员时的实际经历，以及对现场问题进行解答，现对这一话题进行整理分享，供读者参考。
【案例】可比性研究统计方法的应用实例（一）——统计方法介绍与选择
作者：识林向导@吹口琴的猫
随着科学技术的进步，监管要求的升级，产品理解（product understanding）或工艺理解（process understanding）的提高以及患者的用药需求增加等，药品的生产工艺及其他的变更往往不可避免的。变更贯穿于研发、生产、流通、使用等整个产品的生命周期。变更是保持工艺先进，提高产品质量，所有的药品变更都要经过同样严格的安全性和有效性评估。但目前，各指导原则均建议采用预设接受标准进行工艺变更前后关键质量属性的可比性研究，但是对于采用的统计学方法，接受标准设定依据，实验设计等均未做明确要求。
本文根据已有的行业经验，试图给出几种研究药物可比性的统计学方法，并且给出实例操作过程，共同行参考。
此外，第二篇也已发布：
【案例】可比性研究统计方法的应用实例（二）——容忍区间（公差区间）
【案例】无菌操作污染、微生物监测结果造假：印度无菌制剂483中一系列令人震惊的操作
作者：识林雪杉
美国FDA在2023年10月12日至10月20日期间，对位于印度的Kilitch Healthcare工厂进行了现场检查，发布了长达20页的483表格，涉及14条缺陷项，包括许多无菌操作和微生物监测相关的严重问题。并且在483发布的3天后就对该企业发布了进口禁令。本文将概述该483中的主要问题，并列举主要缺陷项的细节描述，供读者参考。
其他案例或文献还包括：
【文献】连续制造技术的监管策略及挑战
【文献】关联审评政策下药用辅料与药包材变更管理的思考
【文献】我国境外临床试验数据衔接的现状与展望
【文献】CAR-T细胞产品无菌快速检查法常见问题的审评思考
【文献】药品稳定性研究相关要求及常见缺陷分析
【文献】FDA 针对药品研发的特殊认定：孤儿药、快速通道、加速批准、优先审评和突破性治疗
【文献】清洁工艺开发：利用实验设计确定关键工艺参数
【文献】FDA 关于“公认的科学知识（GASK）”的新指南：加快生物类似药审批的机会
【文献】CAR-T 细胞治疗非小细胞肺癌的进展
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法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。
- 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。
- 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。
- 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品的无菌药品生产，包括原料药、制剂等。适用于欧盟地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。
- 质量风险管理（QRM）：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。
- 关键控制点：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。
- 污染控制策略（CCS）：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。
- 无菌工艺验证：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- QA：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。
- 生产管理：负责无菌药品生产的具体操作和管理。
- 设备维护：保障生产设备符合洁净度要求。
- 研发：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。
工作建议- QA：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。
- 生产管理：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。
- 设备维护：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。
- 研发：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。
适用范围本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结- 无菌药品定义及分类：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。
- 生产原则：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。
- 洁净度级别及监测：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。
- 隔离操作技术与吹灌封技术：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。
- 灭菌工艺与方法：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。
结语以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保无菌操作符合规定。
- 生产：遵守无菌操作规程，执行环境和设备监测计划。
- 设备维护：确保设备维护不引入污染，维护后进行必要的清洁和灭菌。
- 环境监测：定期进行环境监测，确保洁净室符合规定的洁净等级。
- 微生物实验室：进行必要的微生物测试，包括无菌检验和微生物限度检查。
文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品和疫苗等。适用于原料药、辅料、内包装材料和成品制剂的无菌生产。适用于采用无菌工艺和最终灭菌工艺的产品。发布机构为PIC/S，适用于跨国药企和大型药企。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的控制，包括洁净室的分类和设计，以及对环境监测的具体要求。
- 风险管理：提出了在整个生产过程中应用质量风险管理（QRM）的原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。
- 污染控制策略：要求制定污染控制策略（CCS），以界定关键控制点并评估所有控制措施的有效性。
- 无菌工艺模拟：对无菌工艺模拟（APS）提出了具体要求，以验证无菌工艺的有效性。
- 质量控制：强调了质量控制的重要性，包括对原辅料、中间产品和成品的微生物、微粒和内毒素/热原的控制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
中对A级送风进行了定义，强调了A级送风主要用于无菌区外的