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出自识林

2023-08-27

生物药奈西立肽和创新药企Scios的沉浮及其多重视角

奈西立肽（Nesiritide）是体内产生、但可用重组DNA技术合成、含32个氨基酸的B型利钠肽，非蛋白质，无固定结构，但有明确的改进心肺功能的作用。2001年，美国FDA批准其用于治疗急性失代偿性充血性心力衰竭，商品名是Natrecor，申报企业是美国创新药公司Scios。

上市后不久，就发现与传统、廉价的硝酸甘油相比，奈西立肽疗效并不明显，但安全性问题有所增加。更严重的是，奈西立肽本应是用在急诊室抢救心衰患者的，但Scios用误导性宣传，将用药扩充到非住院患者，招致学界的指责、医保的反对、法律官司、及最终的公司关门。

尽管如此，奈西立肽至今未撤市，还在为一小类患者提供着有临床价值的服务。而且，奈西立肽上市前后及Scios公司的商业起伏所揭示的一些事情，对当今创新医药的发展，也有参考意义。有兴趣的读者，可从网上查到相关报道。本文只列出有助于查找的一些线索，并提出两个未引人注意，但值得注意的点。

科学探索

促成FDA批准上市的关键III期临床试验，入组了来自55个临床基地的498位患者，牵头人是著名的美国克利夫兰医学中心的医学首席James Young医学博士，临床结果在2000年发表于《新英格兰医学杂志》。核实安全性问题的IV期临床试验，入组了来自398个临床基地的7171位患者，牵头人是著名的美国杜克大学临床研究所Robert Califf医学博士，结果也在2011年发表于《新英格兰医学杂志》。另外还有很多关于奈西立肽有效性和安全性的其它文章。

为奈西立肽的上市申请，FDA于1999年和2001年，分别召开了两次专家审评会，每次都是从早到晚一整天。第一次专家们投票5-3建议批准上市。但FDA没同意，要求企业补做临床试验。两年后，企业补做临床试验后，专家委员会投票压倒性建议（好像只有一票反对）批准上市，这次FDA同意了。

媒体报道

《纽约时报》和《华尔街日报》，据笔者粗略计数，分别发表了10余篇和8篇关于奈西立肽的疗效、安全性、误导性宣传、欺骗医疗保险和法律诉讼方面的文章。

商业运作

Scios公司的前身，是成立于1982年的加州生物公司（Californian Biotechnology Company），后因公司名称的法律官司问题，改名为Scios。Scio源自拉丁文，是知识的意思。1999年FDA要求补做临床试验时，Scios成立已经整整17年了，还没有一个新药。全公司有200多人，多数是做研发的科学家，烧掉了无数风险投资的钱，不停地稀释股份。2001年产品获批上市后，形势大转，第一年就卖了1亿美元。但为了扩大销售，需要合作伙伴。2003年，美国强生（Johnson & Johnson）花24亿美元收购了Scios，作为全资子公司。2004年，销售额达4亿美元。预计2005年将达到6亿美元。但好景不长，产品安全性、误导性宣传和骗保等问题相继浮出水面。

2006年，Scios决定请美国杜克大学牵头做IV期临床试验，核实奈西立肽的安全性问题。2007年，强生关闭为奈西立肽新建的工厂，解雇了几乎所有的500多位Scios员工。

误导性宣传

Scios的误导性宣传，主要体现在如下两个关键点上。

一是法律禁止企业做批准标签适应症之外的推广（promotion）。但企业在给医生提供用药信息时，可做药品的教育（education）。两者的界限，有时没有那么清楚。Scios作为新的小型制药公司，顾不上那么多。强生作为传统大型日用消费品而不是制药公司，也非合规圣贤。

二是FDA的批准，只说奈西立肽适用于急性失代偿性充血性心力衰竭的患者，但没说一定要在医院使用，尽管抢救这类患者通常是在医院急诊室，而且是输液给药。美国有几千所治疗心衰（不一定是急性的）的输液诊所。这些诊所不是医院，没有病房，患者来诊所只是输液，输完就回家，过几天再来。在这些诊所推广使用，奈西立肽的用量一下子就扩大了很多：从抢救临时用药到长期用药；从抢救患者到慢性患者。

欺骗医保

心衰患者往往是老年人，而老年人由政府医保（Medicare）负担。政府医保是涵括输液治疗的。每次4小时的输液奈西立肽治疗，医疗费（不算药费）就是600美元。这在今天，对输液诊所也是不菲的收入，更不要说20年前了。

法律官司

2011年，Scios在美国司法部的起诉后，主动承认犯有误导性宣传的刑事罪，认罚8500万美元。

2013年，Scios和强生，在美国司法部借助Scios销售经理Joe Strom的举报而发起民事起诉后，主动认罚1.8亿美元。

值得注意的两点

1. Scios的误导性宣传，肯定是犯罪，有上述的刑事和民事官司的认错为证。但事情并没有那么简单。在药品上市的当初，医生们普遍愿意用奈西立肽，因为这是多年来第一个新的治疗急性失代偿性充血性心力衰竭的药，是人体自己产生的多肽，是人体自身抵抗该病的手段。所以业内普遍认为副作用低。对抢救中的心衰患者使用甘油三酯这类药，需要不停地监测体内电解液情况，不小心就会出风险。使用奈西立肽，则无这个担忧。虽然奈西立肽的价格（500美元）比硝酸甘油（10美元）贵50倍，但医生们在抢救情况下，普遍关心的是救死扶伤，不是药价。再说了，一天的抢救室费用是5000美元，与此相比，500美元，不算啥。此外，医生们就觉得若是对急性心衰患者有用，对没有那么急的心衰患者也许也有用，所以就在输液诊所用了。这些情况，是笔者当年亲自从医生那里听到的。

2. 牵头做核实奈西立肽安全性问题的IV期临床试验的美国杜克大学临床研究所负责人Robert Califf医学博士，就是当今的FDA局长。他是研究所的创始所长，强生是研究所的主要财务支持方之一。通常会认为，拿企业的钱就会说企业好话。但Califf医学博士牵头的这项研究，并没有袒护强生。学术研究，需要企业的经费支持，但更需要企业在专业方面的合作和交流。学术研究的客观性，可靠公开透明的监督机制来保障。

榆木疙瘩

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