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“隐藏设施”成 FDA 仿制药申请受阻的主要缺陷之一

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出自识林

“隐藏设施”成 FDA 仿制药申请受阻的主要缺陷之一
DMF
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笔记

2019-11-20

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美国 FDA 表示,阻碍仿制药申请审评的一个主要缺陷是存在“隐藏设施”,即,II 类药物主文件(DMF)中列有某些设施,但在相关联的简化新药申请(ANDA)中却没有列出这些设施。有 16% 的 ANDA 存在这一问题。

11 月 4 日在普享药协会(AAM)举办的 GRx-Biosims 会议上,FDA 药品审评与研究中心(CDER)药品质量办公室(OPQ)的 Joanne Chia 讨论了隐藏设施的问题,她表示,在这方面“需要有所改进”。根据 2012 年仿制药使用者付费修正案,FDA 必须先确定相关 DMF“可供参考”,然后才能开始 ANDA 审评。FDA 官员在 2017 年 AAM 秋季会议上就曾对“隐藏设施”问题表示担忧,并表示其坚决支持申办人在 ANDA 封面函和 356h 表中列出所有相关生产设施的要求。【FDA 表示仿制药申请人有责任提供申请中涉及的所有设施信息 2017/11/27】

Chia 表示,通过其称之为“TCIR 评估”的内部审评计划,FDA 能够量化隐藏设施问题。TCIR 代表及时的咨询和信息请求(timely consults and information request),是内部审评步骤,在此步骤中,OPQ 审评部门确定与立卷 ANDA 相关的潜在问题。她表示,自 2017 年 10 月 1 日起,FDA 生命周期 API 处完成了对 1842 件 ANDA 的审评,以检查其 TCIR 程序下的隐藏设施,在 294 项评估中发现至少存在一个隐藏设施,总共发现 409 个隐藏设施。调查发现,至少 16% 的 ANDA 存在隐藏设施问题。在所有隐藏设施问题中,生产设施占 31%,检测设施占 45%,而关键中间体实施占 24%。

Chia 表示,当引用 DMF 的 ANDA 递交进来时,审评人员将执行检查,以确保 DMF 第 3.2.S.2.1 节中列出的设施与 ANDA 356h 表中列出的设施相同。审评人员检查是否在 ANDA 表格中列出了所有 API 生产设施,包括生产关键中间体的设施,以及执行合成后操作(例如微粉化)的设施。Chia 解释指出,“我们会寻找 356h 表和 DMF 文件中的明显差异。”如果发现差异,“我们将标记该文件,并向申请人发出评论,指出存在差异,他们必须与 DMF 持有人联系以进行澄清。”

为避免这一问题,Chia 建议 DMF 持有人尽早与 ANDA 申请人沟通所有关键设施以及每个生产或检测设施的职责。Chia 表示,未在 ANDA 上报告的大量隐藏设施表明申请人与 DMF 持有人在支持其 ANDA 的 DMF 相关设施方面“沟通不畅”。

Apotex 公司 API 研发全球总监 Martin Ehlert 表示,与 API 供应商建立紧密的业务关系可能有助于解决隐藏设施问题以及其它缺陷。他表示,“建立业务关系并与他们会面,并解释协调文件以更快地获得批准是互惠互利的,这一点很重要。”Ehlert 表示,虽然 DMF 的机密性意味着 API 供应商对其提供给申办人的材料不能完全透明,但这不应就 DMF 其它“开放”部分关上展开讨论的大门。

“我们要沟通什么?作为 ANDA 持有人,你想知道你拥有可以解决所有突出问题的高质量 DMF。DMF 中的前五大问题是什么?没有确认杂质,超过 80% 的 DMF 在完全回应函中有这一缺陷问题,其次是没有充分的分析方法,以及起始物料选择的问题。”

但是,如果申办人与供应商有着密切的业务关系,那么他们在讨论 ANDA 和提供建议时会感到更加自在。例如,这可能包括有关如何确保起始物料按 ICH Q11 API 起始物料指南中规定的原则采购的建议。他表示,“如果 DMF 持有人对于起始物料的识别做出与 Q11 相悖的错误决定,那么可能会对 ANDA 产生负面影响。”他补充指出,这种开放的沟通还可以确保“隐藏设施变得不再被隐藏”,当供应商与申请人讨论与原料药生产有关的所有设施时,他们感到开放和自在。Ehlert 表示,对于公司中的每个人,不仅仅是采购团队,与 DMF 持有人保持直接关系并能随时联系也很重要。

整理:识林-椒
识林®版权所有,未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。

参考资料
[1] Joanne S. Eglovitch. ANDA Sponsors Urged To Ask DMF Holders About 'Hidden Facilities'.
[2] 识林资讯:FDA 表示仿制药申请人有责任提供申请中涉及的所有设施信息 2017/11/27

必读岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范,监控质量体系运行。
  • QC(质量控制):负责原料药的质量检测,确保产品质量符合标准。
  • 生产:负责按照GMP要求进行原料药的生产操作,确保生产过程合规。
  • 工程:负责厂房设施和设备的维护保养,确保生产环境和设备符合要求。

适用范围:
本文适用于化学药领域的原料药生产,包括创新药和仿制药,适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别,发布机构为国际通用标准。

文件要点总结:
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先,文件明确了质量管理的原则和机构职责,特别强调了质量保证和质量控制的重要性,并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面,规定了资质、培训和卫生要求,确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求,以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求,确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点,包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等,这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://login.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E2%80%9C%E9%9A%90%E8%97%8F%E8%AE%BE%E6%96%BD%E2%80%9D%E6%88%90_FDA_%E4%BB%BF%E5%88%B6%E8%8D%AF%E7%94%B3%E8%AF%B7%E5%8F%97%E9%98%BB%E7%9A%84%E4%B8%BB%E8%A6%81%E7%BC%BA%E9%99%B7%E4%B9%8B%E4%B8%80”
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