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2014-10-07 识林

GDUFA下第II类原料药DMF备案完整性评估流程概览
编译：识林-榛 2014-10-07

自GDUFA起，第II类原料药DMF（即原料药DMF）在能够被2012年10月1日后的ANDA提交（Submission）和修订（Amendment）以及ANDA批准前的补充申请（PAS）引用前必须付费和通过完整性评估（Completeness Assessment, CA）。 2012年10月1日至2013年9月30日，约1500件第II类原料药DMF接受至少一轮CA审评，超过1100件被认为是完整的并公布在FDA“可被引用列表”（Available for Reference List）上。

• 只有付费后才会进入DMFs审评排队
• ANDA递交时，DMFs未付费，接到FDA通知后有20天可付费；20天后仍未付费，ANDA提交将被拒收（Refuse to Receive, RTR）且ANDA的付费不予退回
• ANDA引用的DMFs若未通过CA，ANDA提交（Submission）将被RTR，退还ANDA付费的75%

DMF备案费用数据：

• 2017财年$51,140
• 2016财年$42,170
• 2015财年$26,720（较2014年减少15.1%）
• 2014财年$31,460（较2013年增长22.9%）
• 2013财年$21,340（占比5%），2013财年不含积压$25,608（占比6%）

2017财年GDUFA收费标准公布（识林资讯 2016-07-27）

对DMF审评的分类：

• 受理时的初审（行政标准）
• 初始CA（GDUFA要求第II类原料药DMFs的初始CA确保DMF包含能够进行科学审评的全部信息；不能确保支持ANDA批准，只是支持ANDA提交）
• 完整的科学审评（通过完整的科学审评确定DMF中信息是否足够支持对ANDA的审评决定）

对CA的分类：（参考Initial Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA指南草案）

• 行政CA（Administrative CA）：2007年11月30日后通过CMC审评的DMF（状态是active），已确认付费.
• 完整CA（Full CA）：2007年11月30日后未经过CMC审评的DMF，或在2007年11月30日前接受CMC审评的DMF。

完整CA（Full CA）流程如下图：

纸质DMF（paper DMF）申请进行完整CA时，需先从中心档案室（Central Document Room, CDR）调用文档，需要1-3天开始CA审评；两轮审评完成结束后，最终的审评文件进入归档系统，同时与DMF持有人沟通不完整评价（Incomplete Comment）。

2013年开始实施通知引用DMF的ANDA申请人流程，意在促进DMF持有人和ANDA申请人的积极交流以避免ANDA申请被拒收的可能；DMF不完整，ANDA申请人收到邮件通知-关于DMF状态的（不是真正的不完整评价），提醒跟进DMF持有人之后几天的行动。

不完整评价函（The "Incomplete Comment" letters），按CA检查列表（CA checklist）项目编号列示缺陷，并给出消除缺陷的建议。

DMF修订（Amendment），通过修订解决不完整评价函中的问题，在修订（Amendment）的封面（Cover letter）中明确题为"DMF AMENDMENT FOR GDUFA INCOMPLETE"。

邮件通知DMF审评团队（DMFOGD@fda.hhs.gov）意在解决不完整评价的修订已提交，有助于避免后续CA流程的延误。

一旦通过完整CA，有关信息（DMF号码、主题、持有人、通过CA的日期）将公布在"Available for Reference Type II DMFs for APIs"中（每周更新）

CA审评的挑战：
GUDFA第一年，已付费DMF实际数量为计划数量2.5倍，付费表公布后的前2个月尤甚；DMF审评人员有限。

采用3层优先级（three-tiered prioritization）体系确认完整CA任务序列
OGD为有效进行第一年的大量CAs，降低ANDA提交因DMF未通过CA而被拒收的风险，采用基于引用ANDA优先级、引用ANDA状态以及DMF付费日期的3层优先级体系确定需进行DMFs完整CA的任务序列。（请见下表）

a: Numbers of DMFs at a given priority during first 6 mouths of GDUFA year 1

在这一方案下，

• 优先级最高的是已进入审评任务的加速ANDA引用的DMF（基于GDUFA，常见原因为药品短缺和第四段声明）。该类ANDA审评时间窗短，留给完成CA的时间有限，DMF引发拒收的风险较高；
• 已进入审评任务的非加速状态ANDA引用的DMF处于第二优先层级，因为该类ANDA审评时间窗较长；
• 尚未被GDUFA下ANDA提交引用的DMF处于普通优先级，这类DMF不会引发ANDA拒收风险。

在每一层级，按DMF付费日排序。状态每周更新，确保被新加速审评的ANDA提交引用或新被ANDA提交引用的DMF进入高层级的序列。

GDUFA第一年中，已付费1797件，至少一轮CA审评1432件，已分配未进行的CA审评137件，1164件被认为完整，公布在“可被引用列表”中。由于审评任务排序分级体系的有效性，微小的积压没有导致ANDA拒收的风险，队列中CA积压184件，176件未被ANDA引用，仅8件被未加速的ANDA引用，0件被加速ANDA引用。

3层优先级将继续适用于2013年12月31日付费的DMF，之后的付费的DMF将采用2层优先级，取消中间层级。

影响DMF备案CA审评导致ANDA拒收的关键问题：
DMF付费日和ANDA递交日。与大约75个NCE-1相关的ANDA提交日，其引用的DMF付费日时间差统计，大于60天的仅占30%，小于30天的38%（其中40%小于10天）。这类申请，没有足够的时间完成CA；ANDA申请人和DMF持有人应当对GDUFA下的申请策略有所规划。

另一发现，首轮CA通过率低，仅约为20%；虽然CA的要求较新，但对第II类原料药DMFs初始CA审评的要素在DMFs一直以来的科学审评中被采用。希望，随着GDUFA的推进，越来越多的DMFs按CA指南草案准备，首轮通过率可逐渐提高。后续轮次的CA的确会降低该流程的有效性和增加ANDA提交拒收的风险，这也是建议第II类原料药DMF付费比ANDA提前6个月的一个主要原因。

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参考文献：
Completeness Assessment of Type II Active Pharmaceutical Ingredient Drug Master Files under Generic Drug User Fee Amendment: Review Metrics and Common Incomplete Items
Huyi Zhang, Haitao Li, Wei Song, Diandian Shen, David Skanchy, Kun Shen, Robert A. Lionberger, Susan M. Rosencrance, and Lawrence X. Yu The AAPS Journal, Vol. 16, No. 5, September 2014 (# 2014) DOI: 10.1208/s12248-014-9630-7