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“发补”该交了！FDA指南要求ANDA申请人及时回复完全回应函
出自识林
“发补”该交了！FDA指南要求ANDA申请人及时回复完全回应函
2022-08-03
FDA在7月22日发布的行业指南草案终稿“在监管期限内未能回复ANDA完全回应函指南”中，期望申请人遵循监管要求，及时回复完全回应函（CRL）。
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CRL是FDA与申请人的书面通信，内容通常是在NDA或ANDA评审中发现的缺陷（可类比为国内注册非常熟悉的补充研究要求，或称“发补”），而所有这些缺陷必须在批准前得到解决。
之前的FDA对ANDA延期回复的申请几乎来者不拒，但发现越来越多的申请出现多次延期导致回复时间过长的情况。这种CRL回复的广泛延迟使得FDA的评审面临着许多挑战，而且对FDA和ANDA申请人来说，其影响会随时间的推移滚雪球式增大，所以FDA在指南中对不能如期回复CRL的申请人提出了行动建议，明确要求申请人收到CRL后必须在一年内进行回复或者申请延期，以求促进更快地解决缺陷，使提交请求和延期的过程更加高效并可预测。
CRL回复一拖再拖，FDA评审压力不断增加
简化新药申请（ANDA）按505（j）的程序提交且受理后，FDA就会开启实质性评价，以确定ANDA是否满足批准的监管要求。FDA在评价过程中发现的所有缺陷会通过CRL传达给ANDA申请人，根据规定，申请人收到CRL后必须在以下行动进行选择：
- 1. 解决CRL中提到的各种缺陷然后重新提交（resubmit）ANDA；
- 2. 撤回ANDA；
- 3. 要求召开听证会进行讨论。
如果申请人在收到CRL后一年内未采取上述三项措施之一，那么FDA将默认申请人撤回ANDA。当然，还有一个途径是，如果申请人在弥补缺陷过程中遇到困难，可向FDA申请延期。
但由于FDA未对延期请求做出过限定，导致延期申请不断增多。美国仿制药界资深人士、前FDA仿制药办公室（OGD）代理副主任Bob Pollock曾表示，“从未听说过FDA会拒绝延期，以前这些延期请求几乎都是自动就许可了”。随着仿制药使用者付费法案（GDUFA）的实施，FDA受理的ANDA申请数量不断上升，于是这种超过1年仍悬而未决的ANDA数量也在不断增加，有的申请甚至延期6到7年后才会回复，这给仿制药办公室（OGD）带来很大的压力。
有的企业很多年都没有对CRL进行回复，这种情况可能会破坏审评过程，甚至产生额外的审评周期。一般解决FDA提出的缺陷问题需要提交新信息，例如进行新的生物等效性研究，更新USP检测方法，修改杂质标准或变更生产工艺等。但随着时间的推移，由于新颁布或修订的美国药典要求、参比制剂（RLD）的标签变更或其它情况（例如设施评估过时），原始ANDA中提交的信息可能会过时。另外，很多时候原始申请的审评员不再任职，或者时间间隔太长审评员对内容已经不熟悉，以至于有必要对申请进行全面审评。所以这种“过期”的回复会占用大量FDA额外的审评资源，导致ANDA审评周期增长，拉长了ANDA的平均批准时间和中位批准时间，并且在OGD进行某些数字统计时也会产生比较大的影响。
为促进及时回复，FDA可能收紧延期标准
这种效率低下的现象对企业和FDA都有害，所以FDA也一直在寻求解决之道，采取一系列措施希望企业能有计划或及时回复，例如于2017年10月13日发布关于FDA和ANDA申请人之间进行30分钟完全回应函（CRL）后会议以帮助澄清缺陷的行业指南草案。此次发布的行业指南草案，旨在帮助申请人对ANDA的CRL做出及时回复，向申请人提供行动方案的信息和建议，以及如果申请人未能对CRL做出回复时FDA可能采取的行动。
指南中关于回复时限的内容与完全回应函的内容一致：若未能在收到CRL后1年采用任何一种上文提到的三种措施，FDA默认为请求撤回申请并进行通知，申请人在30日内需要解释并申请延期，否则撤回ANDA；若未能在FDA授予的延长期内回复CRL，同样会被默认请求撤回申请并收到书面通知，30日内进行回复或申请延期，否则撤回。
指南还对申请人在其延期请求中提交的信息内容提供了建议，并举例说明FDA将如何评价请求是否合理。
（1）提交延期回复CRL的请求。申请人应通过ANDA增补提交CRL延期请求。指南建议请求中解决以下问题：
- 关于申请人为何需要额外时间来回复CRL的论证或理由。包括：a）对于提交首次延期请求的申请人，未能在1年内回复CRL的原因；b）对于提交过延期请求的申请人，无法在FDA批准的时间内回复的原因；c）关于申请人在回复CRL之前需要额外工作的信息
- 完成CRL缺陷所需工作的进展证据（例如，证明ANDA申请人正在努力解决缺陷）
（2）评估延期回复CRL的请求。FDA将评估延期请求，认为合理才会给予批准，除了申请人在提交延期请求时提供的信息外，以下是一份FDA在评估此类请求是否合理时通常可能考虑的因素清单：
- CRL中确定的缺陷的数量和类型（例如，是重大缺陷还是微小缺陷）
- 申请人无法控制的情有可原的因素（例如，申请人是否无法获得RLD并试图根据CREATES获取产品样品）
指南还相应地在附录给出了十余条具体个案的例子，如因为国家或全球突发公共卫生事件（例如，COVID-19）推迟了所需的研究等。
最后是撤回ANDA。如果FDA认为延期（即第一次或后续延期）请求是不合理的，将书面通知申请人，申请人同样拥有30天时间进行解释或者增加新的延期证据，如果FDA重新评定后仍认为不合理或者申请人未回复，FDA将撤回此ANDA申请。
识林-椿
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