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PICS 生物技术制品检查备忘录更新
出自识林
2021-01-21
国际药品认证合作组织（PIC/S）于 1 月 19 日连发四篇检查相关备忘录更新，包括：
此次修订主要是更新了对 PIC/S GMP 指南 PE 009-14 的交叉引用。
今天我们重点来看看《PI 024-3 生物技术制品检查备忘录》，起草该备忘录的目的是促进对 GMP 检查的有效计划和执行，目标是提供协调（生物技术和生物制品） GMP 检查的工具，以确保此类检查的质量。备忘录可以让检查员能够最佳地利用检查时间，并对 GMP 合规情况做出最佳评估。对于企业来说，对照检查备忘录清单进行自查是很好的学习和提升自身合规性的过程。
该备忘录适用于人用生物技术产品和经典生物制品，但也可以用于基因治疗和细胞治疗产品，包括用于临床试验的产品。PIC/S 指出，备忘录应视为检查期间需检查的区域的非详尽清单。
PIC/S 指出，其备忘录中通常使用“细胞库（cell bank）”而不是“种子批（seed lot）”一词。备忘录涵盖工作细胞库和主细胞库，包括对于主细胞库的原细胞（前细胞库，pre-master cell bank）的可追溯性。
具体生物技术检查问题清单如下： 
5.2 一般性主题
| 1.
| 操作领域/项目通用生物技术GMP
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
| 1.1
| 人员
| 预防交叉污染
|
| GMP附录2：4
|
| 避免由同一人同时处理灭活产品和非灭活产品的程序
| 工作人员是否从非灭活产品区域进入到灭活产品区域
| GMP附录2：4
|
| 资质确认
|
- 是否定期且考虑到（BCG）感染风险进行了医学检查/X射线检查
| GMP附录2：3 & 4
GMP第II部分：3.1
|
| 卫生概念
|
| GMP附录2：4
GMP第II部分：3.2
|
| 1.2
| 房间和环境
| 要问的问题（非必须）
|
- 负压区或用于对病原体进行无菌处理的安全柜是否被正压无菌区包围
|
|
| 环境控制
|
| GMP附录2：5
GMP第II部分 18.15
GMP附录2：19到25
|
| 交叉污染
|
| GMP附录2：5到8
|
| 1.3
| 设备
| 防止交叉污染
|
- 设备是否离开房间进行清洁。如果是，是否事先消毒并验证消毒效果
| GMP附录2: 5 到 18
GMP第II部分: 5
|
| 防止非灭活产品污染灭活产品
|
|
|
| 1.4
| 工艺
| 原液的批次定义
|
|
|
| 贮存条件
|
| GMP第I部分：5.41；
GMP第II部分：7.4
|
| 混批策略
|
- 是否存在混批策略（中间体和原液），是否符合注册细节
| GMP第II部分：8.4
|
| 收率
|
| GMP第I部分：4.17;
GMP第II部分：8.14
|
| 工艺参数
|
- 是否涵盖所有工艺参数（例如，pH、温度、时间、流速）
| GMP附录2：67
GMP第II部分：8.3
|
| 缓冲液制备
|
| GMP第II部分：18:13
|
| 水
|
| GMP第II部分：4.3
制药用水指南说明
|
| 气体
|
|
|
| 废物处理
|
|
|
| 1.5
| 性能
| 日常趋势
|
| GMP第II部分： 8.30
GMP第I部分：1.4
|
6. 具体操作主题
| 1.
| 操作领域/项目细胞库和细胞贮存
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
| 1.1
| 主细胞库和/或工作细胞库的生产
| 阶段间活动
|
| GMP附录2：41
|
| 区域和生产线清场
|
| ICH Q5D 2.2.2
|
| 容器、器皿
|
| GMP附录2：13
|
| 培养基
|
|
|
| 前细胞库
|
|
|
| 监控
|
|
|
| 过程控制
|
|
|
| 每个容器的成分均一：分装条件
|
| ICH Q5D 2.2.2
|
| 冷冻和贮存■
|
| GMP附录2：45
|
| 冷冻前后的确认 （表征■，检测■)
|
| GMP附录2：42和43
|
| 待检
|
|
|
| 1.2
| 主细胞库和工作细胞库的维护
| 授权人员的进出
|
| GMP第II部分：18.20
|
| 贮存和贮存条件
|
- 混淆风险（用于商业生产的专用罐，储罐布置图和标识）
| GMP 附录2： 43-47；
GMP第II部分：18.20, 18.21
ICH Q5D
|
| 灾难性事件预防
|
| GMP附录2：46
|
| 小瓶使用记录
|
| GMP第II部分：18.22
|
| 定期监测
|
| GMP第II部分：18.23
|
| 2
| 操作领域/项目发酵工艺
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
| 2.1
| 设施和设备
| 所生产产品的规格
系统
清洁和消毒程序
控制
|
- 在灭活过程完成之前，是否有专用设施用于生产炭疽芽孢杆菌、肉毒梭菌和破伤风梭菌，以及是否有专用设施用于生产卡介苗的BCG疫苗和活生物
- 以下组件和配件的结构、材料和材料表面处理（表面、粗糙度、抛光、焊缝处理等）是否充分，并符合 cGMP 规定：
- -发酵罐（开放式、封闭式或密封系统？）
- -管道作业（死角……）
- -阀门，排气过滤器
- -压力计
- -pH-/ 氧含量仪
- -热电偶，温度传感器
- -进料和出料管道和阀门
- -水
- -培养基
- -缓冲液、酸、碱液
- -细胞基质
- -诱导剂
- -气体
- -消泡剂
| GMP附录2：5 - 18
|
| 2.2
| 工艺
| 一般
接种
培养基
诱导剂
消泡剂
发酵
收获
监测
|
- -细胞基质
- -水
- -培养基
- -缓冲液
- -气体
- 对下列所有物料的过滤器是否都进行了验证（包括完整性测试）：
- -培养基
- -缓冲液
- -气体
- -消泡剂
- -是否有交接班日志
CIP
非CIP清洁
SIP
非SIP
- 是否有培养基扩增（在预培养/中间发酵罐或主发酵罐中）
- 是否有对接种过程中的污染风险的评估，公司是否解决了这一风险
- 是否有可用的方案证明所有成分均以正确的数量和质量提供（动物来源成分：评估其TSE风险）
- 培养基是直接在发酵罐中制备还是在培养基配制罐中制备
- 是否从外部来源加入培养基，例如，培养基袋、供应商容器
- 是否有可用数据表明培养基转移不会影响培养基的无菌性
- 是否有可用数据证明培养基的无菌性，例如，培养基保存测试（如有执行）、过滤情况下的过滤器完整性测试、加热灭菌情况下的温度曲线
- 工艺规格（例如，细胞倍增数量、产量等）与被检查批次的数据之间是否有对应
- -处理时间
- -温度
- -pH
- -pO2
- -pCO2
- -压力
- -搅拌速率
- -添加气体
- -添加缓冲液、酸、碱液
- -生物负荷
- -病毒含量
- -内毒素
- -粘度
- -污染
- -细胞鉴别
- -细胞生长
- -细胞繁殖力
- -细胞活力
- -细胞比例（两种不同细胞的共培养）
- -细胞凝集块形成
| GMP附录2：48 - 71
GMP第II部分：8 & 12
|
| 3.
| 操作领域/项目提取和分离
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
| 3.1
| 设备
| 离心
过滤
沉淀
| 气溶胶形成
| GMP附录2：54
GMP第II部分18.40
|
| 3.2
| 工艺
| 中间体贮存和有效期
|
|
|
| 3.3
| 确认
| 清洁
|
- 清洁验证研究是否规定并涵盖了脏设备和清洁设备的保留时间
| GMP附录2：15
|
| 4
| 操作领域/项目病毒去除步骤
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
| 4.1
| 工艺与环境
| 工艺参数
|
| GMP第II部分：18.51
|
| 病毒污染的预防措施
|
- 病毒清除前和清除后的步骤是否在单独的区域使用单独的空气处理单元进行
| GMP第II部分：18.52 & 18.53
GMP第II部分：18.38
GMP附录2：4
|
| 5
| 纯化
|
|
|
|
| 5.1
| 色谱柱树脂
| 来料可接受标准
|
- -化学/生物方面
- -物理方面
- -功能方面
| GMP附录2：60
|
| 性能
|
- 是否规定了树脂的使用寿命/最大运行次数，依据是什么
| GMP附录2：60
GMP第II部分18.41
GMP第II部分18.53
|
| 5.2
| 色谱系统
| 柱填料
|
| GMP附录2：60
|
| 日常维护
|
| GMP第I部分：3.41
|
| 清洁和贮存
|
| GMP第I部分：3.36
|
| 操作说明
|
- 关键参数标准（例如，线性液体流，柱床高，梯度坡度，温度）
| GMP第1部分：4.18
|
■审评员给出的意见
7. 具体产品主题
|
| 操作领域/项目具体产品主题
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
| 1.
| 原液
| 可追溯性
|
|
|
| 表征和质量标准■
|
| GMP附录2：26
GMP 第II部分6.17
|
| 稳定性
|
| GMP第II部分11.5
|
| 一致性
|
- 是否记录了首批批量生产的最终原液的一致性（表征检测，中间过程控制，质量标准）
| GMP第II部分12.50
|
| 参比物料
|
| GMP第II部分11.18
|
| 2.
| 制剂
| 质量标准■
|
- 蛋白质浓度/含量纯度/污染（病毒、热原、微生物、化学物质）
| GMP第II部分6.17
|
| 稳定性
|
| GMP第I部分6.26 to 6.36
|
| 一致性
|
|
|
| 3.
| 分配
| 运输验证
|
| GMP第II部分10.2 & 17.2
|
■审评员给出的意见
作者：识林-蓝杉
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保理解包装相关GMP检查的关键方面，以及如何使用质量风险管理工具进行合规性评估。
- 包装操作人员：了解包装过程中的GMP要求，包括设备操作、清洁、物料平衡和偏差调查。
- 质量控制（QC）：掌握包装材料的质量标准和测试方法，以及无菌产品包装完整性的评估。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品等药品的包装和标签过程的GMP检查，包括无菌产品和非无菌产品。适用于各种企业类别，包括Biotech、大型药企、跨国药企等，由PIC/S发布，反映了2005年至今的技术水平。 文件要点总结： - 供应商管理： 强调了对供应商批准、审计和物料规格符合性的重要性，以及供应商交货过程中的质量保证措施。
- 接收与存储： 明确了接收时的质量文件检查、包装完整性和鉴别，以及存储区域的组织、清洁状态和物理隔离。
- 质量控制： 规定了包装材料的采样计划、实验室设备、功能测试和完整性测试，以及与内包材质量相关的中间过程控制。
- 生产场所与设备： 强调了包装区域的设计、环境监控、公用设施确认和包装设备的性能、维护与验证。
- 文件与记录： 规定了批包装记录、物料平衡SOP、行动限制和包装过程偏差的调查，以及电子数据输入的安全性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。应根据文件更新质量控制流程，确保生物技术制品的生产和检查符合GMP要求。
- 注册：必读。了解文件要求，为生物技术制品的注册申报提供支持。
- 生产：必读。根据文件指导，优化生产流程，防止交叉污染，确保产品质量。
适用范围：
本文适用于生物技术制品和传统生物制品，包括用于人类使用的产品以及临床试验产品。适用于生物技术公司（Biotech）和大型药企。 文件要点总结： - 检查目的与范围：明确了生物技术制品检查备忘录的目的是为了统一GMP检查，确保检查质量，适用于生物技术制品和传统生物制品。
- 特定生物技术问题：强调了细胞库的追溯性，以及从原始细胞到主细胞库的工作细胞库的管理。
- 操作特定主题：详细讨论了细胞库和细胞库制造、发酵过程、提取和纯化等操作的具体问题，包括清洁、消毒、过程监控等。
- 产品特定主题：涉及药物物质和药物产品的可追溯性、特性、规格、稳定性和一致性等关键问题。
- 文件修订历史：记录了文件的修订历史，包括对编辑协调的变更和对PIC/S GMP指南交叉引用的更新。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - GMP检查员：必读。在培训和检查准备中使用本文件，以优化检查时间和评估GMP合规性。
- 设施管理：必读。确保HVAC、制药用水、蒸汽和医用气体系统符合GMP要求。
- 质量保证（QA）：必读。监督和审核相关系统和流程的GMP合规性。
- 生产操作：必读。了解操作区域/项目的具体要求和标准操作程序（SOP）。
工作建议： - GMP检查员：使用本备忘录作为检查的参考，确保检查的全面性和系统性。
- 设施管理：定期评估和优化设施设计和操作，以符合最新的技术和GMP要求。
- 质量保证（QA）：基于本文件进行内部审计，确保所有相关领域都达到GMP标准。
- 生产操作：遵循SOP进行日常操作，及时报告任何偏差或不符合GMP要求的情况。
文件适用范围：
本文适用于制药行业中的HVAC系统、制药用水、蒸汽和医用气体的GMP检查，不特定于药品类型或注册分类，由PIC/S发布，适用于追求GMP合规性的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 文件要点总结： - HVAC系统设计关键参数：强调了独立系统需求、过滤等级、气流方向等设计要素。
- 系统确认：包括DQ、IQ、OQ、PQ和必要时的计算机验证，确保系统性能符合要求。
- 现场巡视：检查设计规范、图纸与实际的差异，以及计划外维护和变更控制。
- 监测与质量控制：涵盖了环境监测、化学残留检测、质量控制检验和趋势分析。
- 维护、校准和文件记录：强调了维护计划、校准计划、SOP、记录和再确认的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：应全面理解并实施质量风险管理（QRM）系统，确保与良好生产规范（GMP）和质量控制（QC）的整合。
- QM（质量管理）：需监督QRM的实施，确保风险评估与患者保护相联系。
- 注册部门：在药品注册过程中，需考虑QRM对药品质量的影响。
- 研发部门：在药品开发阶段，应运用QRM评估潜在风险。
文件适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、原料药等，主要针对创新药和仿制药。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等各类企业，由PIC/S委员会发布，适用于欧盟、美国等地区。 文件要点总结： - QRM系统整合：强调QRM应全面整合入QA或QM系统，不应孤立存在。
- 风险评估基础：风险评估应基于科学知识和过程经验，与患者保护直接相关。
- 风险管理过程：包括风险识别、分析、评估、控制、沟通和定期审查。
- QRM实施评估：监管检查中评估QRM实施情况，确保风险管理与GMP要求一致。
- 持续改进：鼓励企业持续审查和改进QRM活动，以提高系统有效性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：深入理解GMP对原料药生产的要求，确保所有操作符合规范。
- 生产部门：严格遵守原料药生产操作规范，确保产品质量和生产效率。
- 研发部门：在原料药开发阶段即考虑GMP要求，为生产阶段的合规性打下基础。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的原料药生产，包括创新药和仿制药，不包括生物制品、疫苗或中药。适用于遵循GMP原则的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。发布机构为欧盟，反映了对ICH Q7A的共识。 文件要点总结： 质量管理体系：强调所有参与生产的人员应对质量负责，建立并实施有效的质量管理体系，涵盖组织结构、程序、流程和资源，以及确保活性物质符合预期质量规格的所有质量相关活动。 人员资质与卫生：规定了参与原料药生产的人员应具备适当的教育、培训和/或经验，并应遵守良好的卫生习惯，以防止产品污染。 生产设备：要求生产设备的设计、构造和维护应确保不影响中间体或原料药的质量，且应有适当的标识和校准程序。 文件和记录：所有与原料药生产相关的文件应经过准备、审核、批准和分发，且应有适当的文件保存期限。 材料管理：包括对原材料的接收、检疫、取样、测试和放行或拒绝的书面程序，以及对供应商评估的系统。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：深入理解GMP通则，确保所有质量控制活动符合要求。
- 生产部门：熟悉生产操作的相关章节，保证生产过程遵循GMP原则。
- 研发部门：了解药品开发生命周期阶段的相关要求，促进创新和持续改进。
- 注册部门：掌握与市场授权相关的GMP要求，确保注册文件符合规定。
- 药物警戒部门：了解投诉和产品召回的相关流程和要求。
文件适用范围： 本文适用于欧盟地区内生产的所有类型药品，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。涉及的注册分类包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 质量控制实验室实践：强调了实验室设备和人员应符合质量控制的一般和特定要求，以及微生物实验室应最小化交叉污染风险。
- 文件和记录：所有质量控制文档应遵循GMP原则，包括规范、程序、测试报告和验证记录。
- 取样和测试：详细说明了取样方法、测试方法的验证、结果记录以及趋势分析的重要性。
- 持续稳定性计划：上市后药品的稳定性应通过持续适当的计划进行监控，以确保产品质量。
- 外包活动和投诉处理：明确了外包活动的责任分配、合同要求以及投诉和潜在质量问题的记录、评估、调查和审查的程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
