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ICH Q12 将于年底发布，FDA 已启动审评员培训
出自识林
ICH Q12 将于年底发布，FDA 已启动审评员培训
2019-07-23
ICH Q12 《药品生命周期管理的技术和监管注意事项》指南预计将于 11 月获得最终批准，将克服与欧盟不同立法体系的冲突，并更为清晰地阐明既定条件（established condition）相关内容。另外，FDA 正针对 Q12 的一些关键原则对员工进行培训，以确保审评的一致性。
7 月 15 日在美国马里兰州 Gaithersburg 召开的 CASSS CMC 战略论坛上，ICH Q12 专家工作组成员和前报告人 Moheb Nasr 提供了有关指南的更新信息。他报告了在 6 月份阿姆斯特丹 ICH 大会后修订指南方面所取得的一些进展，他表示，ICH 预计将于 11 月在新加坡举行会议时采纳 Q12 指南的定稿版本。Nasr 目前是 Nasr 制药监管咨询公司负责人，之前刚从葛兰素史克退休，此前曾在 FDA 工作。
Nasr 表示，目前批准后变更 的情况过于复杂，扼杀了创新，阻碍了生产商对产品进行生命周期 改进，因为制药商不得不满足每个国家的不同标准。例如，实施新的稳定性 实验室检测，可以减少检测的色谱柱数量，并缩短在 174 个不同国家销售的产品的检测时间，这一变更将需要提交超过 6000 份补充申请 。
ICH 于 2017 年 11 月发布了 Q12 指南草案 ，基于 Q8 、Q9 、Q10 和 Q11 中提出的原则，提供了一个在整个产品声明周期内以更具预测性和更加有效的方式管理批准后 CMC 变更的通用框架。
2018 年 5 月，FDA 发布了 ICH Q12 指南草案向公众征求意见，并于 2018 年 12 月 18 日之前收到了来自主要制药行业协会和制造商的 22 条评议。关于 Q12 指南草案的一个抱怨是，没有针对某些核心概念的全球框架，例如，既定条件和产品生命周期管理，这意味着这些概念对于地区监管的解释是开放的，因此，可能会在各国之间存在分歧。第二个问题是需要改变欧盟立法以适应 ICH 指南。
Nasr 表示，阿姆斯特丹会议上，ICH 专家工作组在解决对 ICH Q12 法律审查的担忧方面取得了“良好进展”。目前 ICH Q12 指南中明确表示，在既定条件和产品生命周期管理方面在某些 ICH 地区并不“完全兼容于既有法律框架”，在采纳之前必须通过法律审查解决。Nasr 表示，他希望在 11 月指南最终定稿之前可以删除这类语言文字。
Q12 修订版将提供更多关于既定条件与非既定条件的示例。Nasr 表示，正在努力“协调、澄清并提供有关生产和分析程序既定条件的有用指导，以确保协调一致的实施。”预计在修订后的定稿指南中将具有“全球认可的既定条件清单。如果我们有不同的 EC 清单，或者不同的公司对不同的市场有不同的一套论证理由，那么我们就没有达成太多目标。”Nasr 表示，修订的指南将删除“隐含”和“明确”EC 之间的区别，这也是行业所寻求的改变之一。有人担心这些术语缺乏明确性，可能会导致不同地区之间的差异。
FDA 药品审评与研究中心（CDER）下属生物技术产品办公室负责人 Steven Kozlowski 表示，为避免“申办人与审评小组之间的孤立谈判”，为常见工艺和产品建立一套统一的既定条件将非常有用。他表示，对于构成 EC 的要素“有更广泛的理解是非常有价值的。对于单元操作 基线风险的讨论越明确和可见，就具有更好的一致性。这是一个起点。人们会考虑以前从未想过的一些要素的残留风险”。
FDA 已启动审评员培训
FDA 已经就 Q12 指南草案中的一些核心概念启动了审评员培训计划。CDER 审评员 Kavita Vyas 介绍了一些培训要素。她表示，从目前正在进行的既定条件试点计划学到的经验将用于指导今年晚些时候的培训。
FDA 于今年 2 月份宣布了一项新的试点计划，以测试在药品申请质量评估中的既定条件概念。【FDA 启动有关药品质量的“既定条件”试点计划 2019/02/19】 到目前为止，FDA 已经收到九份参与试点计划的申报资料，涉及新药 、仿制药 和生物制品申请 ，包括批准前也包括批准后。Vyas 表示，“我们有很多挑战，我们正在准备迎接这些挑战。我们需要确保在审评中保持一致性。”
FDA 对审评员的培训分四个阶段：
第 1 阶段介绍了 ICH Q12 指南，以使工作人员熟悉其中的一些关键原则。培训于去年开始，药品质量办公室所有 1200 名员工参加了培训。
目前正在进行中的第 2 阶段是对 ICH Q12 的更深入挖掘，探讨了质量管理体系 、制药质量体系以及如何与对既定条件做出决策相联系。
第 3 阶段将于今年晚些时候开展，将讨论从试点中学到的经验。Vyas 表示，这些经验将在整个 FDA 传播。
第 4 阶段是培训的最后一个阶段，将于今年冬天开展，将更加详细的关注审评流程，并探讨审评的行政管理方面的工作。
FDA 还建立了 ICH Q12 实施团队，该团队将记录从培训中收集到的所有内容。团队将对既定条件做出决策，并将包括上市前和上市后审批领域的工作人员。
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参考资料 Final ICH Q12 Post-Approval Changes Guideline Expected In November. Pink Sheet. US FDA Trains Reviewers For Consistency On Post-Q12 Manufacturing Changes. Pink Sheet.
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） ：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。质量管理（QA） ：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。生产（Production） ：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。
文件要点总结 生产过程开发目标 ：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。原料药与药物产品的质量关联 ：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。生产过程历史与变更管理 ：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。控制策略 ：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。设计空间 ：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。质量管理（QA） ：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。注册（Regulatory Affairs） ：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。工作建议 研发（R&D） ：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。质量管理（QA） ：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。注册（Regulatory Affairs） ：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。适用范围 本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。
要点总结 设计空间（Design Space） ：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。质量风险管理（Quality Risk Management） ：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs） ：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。控制策略（Control Strategy） ：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。生命周期管理（Lifecycle Management） ：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理定义与重要性 ：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。风险管理过程 ：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。风险管理方法论 ：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。质量风险管理的整合应用 ：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。监管要求与沟通 ：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
