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FDA 拟允许 MRD 和 CR 作为终点，加速多发性骨髓瘤药物开发
出自识林
FDA 拟允许 MRD 和 CR 作为终点，加速多发性骨髓瘤药物开发
2026-02-04
1月20日，FDA发布《多发性骨髓瘤的微小残留病和完全缓解：作为支持加速批准的终点》指南草案。该指南聚焦于使用微小残留病（MRD）和完全缓解（CR）作为临床试验主要终点支持加速批准多发性骨髓瘤（MM）治疗药物的开发。
MM是全球第二大常见的血液系统恶性肿瘤。随着老龄化加剧及诊断水平提升，市场规模持续稳健扩张。有网络数据预计到2026年，全球MM市场规模将达到约310亿美元。预期这份指南将为MM新药开发上市提供更为清晰高效的路径。
MRD和CR作为终点时的具体考量
该指南明确将MRD作为加速审批终点的适用条件，包括试验设计、统计方法、患者人群选择、评估时间与检测标准等具体要求：
- 在随机试验中使用MRD终点时，需合理设定组间MRD阴性率的预期差异并说明依据；对于联合疗法或分阶段治疗，则应明确各成分或各阶段的具体贡献；
- 要求申办者根据特定人群和疾病情况，证明其选择MRD作为终点的合理性。需注意，MRD终点不推荐用于维持治疗、冒烟型MM、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、髓外疾病等场景；
- 仅在达到CR的患者中通过下一代测序（NGS）或下一代流式细胞术（NGF）等技术评估MRD，灵敏度需至少达1:105肿瘤细胞，检测方法需经充分验证，其灵敏度应至少低于预设阈值一个数量级。
指南指出CR也可作为终点支持加速批准，其与长期预后相关，且使用CR的试验应遵循与MRD试验类似的设计与分析原则。注意事项包括：
- CR终点应评估为总体完全缓解率（Overall CR），而非特定时间点的CR率。
- 由于CR作为终点的潜在效用与客观缓解率（ORR）相似，因此需要进行充分随访，以确认CR的持久性具有临床意义。
- CR的持久性的评估通常应从达到CR之时开始直至疾病进展或死亡。
加速批准后，FDA特别强调确证性试验
对于基于MRD或CR终点获得加速批准的药品，通常还需要对临床获益进行验证。一般而言，应在加速批准前启动确证性试验。
FDA建议申办者可采用以下任一策略来验证临床获益：
- 采用加速批准的双试验模式：该策略采用单臂试验，利用MRD和CR终点获得加速批准，随后进行一项以直接衡量临床获益的终点——如PFS或OS——为基础的随机研究，以验证预期临床获益并获得常规批准。
- 采用单个随机试验策略：该试验设计旨在利用MRD或CR支持初始加速批准，并以PFS和OS为主要研究终点进行统计学把握度计算（powered for），通过同一试验的后续数据支持常规批准。
值得一提的是，我国药监早在2021年发布了《多发性骨髓瘤药物临床试验中应用微小残留病的技术指导原则》，详细介绍了MM新药临床试验中MRD检测的方法选择和应用规范，但并未明确MRD能否作为批准终点，其表述是“对于新药关键性注册临床研究，MRD 信息的收集和MRD 状态的监测在人群的选择和富集、疗效判断和疾病监测的过程中有重要价值。”以及“当考虑在 MM 临床试验中使用 MRD 时，建议申办方与监管机构提前沟通讨论如何评估髓外疾病以及是否应将影像学纳入缓解评估中。”
识林-梓
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【文件概要】
该技术指导原则阐述多发性骨髓瘤（MM）新药临床试验中微小残留病（MRD）检测的应用规范。文件提出MRD检测方法需满足灵敏度（≤10^-5）、特异性和可重复性要求，推荐二代流式（NGF）或二代测序（NGS）作为主要技术，并强调中心实验室检测的必要性。指南明确MRD阴性定义为每10^5有核细胞中少于1个克隆性浆细胞，建议在早期探索性研究中收集MRD数据以支持剂量选择和人群富集，在关键注册研究中将MRD作为分层因素或疗效终点（如持续阴性率）。文件要求预先规定样本采集、检测时机（如移植后第100天）及分析方法，并需结合影像学评估髓外病灶。监管机构鼓励申办方就MRD终点设计提前沟通，但未强制要求伴随诊断开发。 【适用范围】
本文适用于在中国开展多发性骨髓瘤创新药临床试验的申办方，涵盖化学药和生物制品，不涉及仿制药、原料药或中药。适用企业包括Biotech、大型药企及跨国药企的临床研发团队。 【影响评估】
本文提升MM临床试验中MRD检测的标准化程度，可能加速以MRD为替代终点的药物审批。企业需增加中心实验室检测成本，调整临床方案设计，并加强影像学与MRD的整合评估。 【实施建议】 - 临床（必读）：修订试验方案，明确MRD检测方法、时机及终点定义，确保中心实验室检测流程合规。
- 注册（必读）：提前与CDE沟通MRD终点监管接受标准，准备检测方法验证数据。
- 研发（必读）：评估治疗药物对MRD检测的潜在干扰（如抗原阻断），优化样本采集方案。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指南针对多发性骨髓瘤（MM）治疗药物和生物制品的加速批准，提出将微小残留病灶（MRD）阴性率和完全缓解（CR）率作为临床试验主要终点的建议。MRD需通过骨髓流式细胞术或测序方法评估，灵敏度需达1:10^5肿瘤细胞，且仅在达到CR的患者中分析。指南强调随机试验的优先性，因其可提供更可靠的安全性比较数据，并建议试验设计需同时评估长期终点（如无进展生存期PFS或总生存期OS）以支持传统批准。对于联合疗法或分阶段治疗（如诱导、巩固、维持），需明确各成分或阶段的贡献。统计计划需预设MRD阴性率分析阈值（如≤1:10^5）、时间点及缺失数据处理策略，并控制I类错误。MRD检测方法（如NGS或NGF）需经充分验证，灵敏度需至少低于预设阈值一个数量级。CR终点的评估需关注整体CR率而非特定时间点，并需证明其持久性。加速批准后需通过验证性试验（单臂试验后接随机试验，或单次随机试验同时支持加速和传统批准）确认临床获益。 【适用范围】
本文适用于美国FDA监管的针对多发性骨髓瘤的创新药或生物制品开发企业，包括大型药企、生物技术公司及跨国药企。不适用于其他血液恶性肿瘤或非MM适应症，亦不涉及MRD或CR用于患者筛选、分层或治疗决策的场景。 【影响评估】
本文为开发多发性骨髓瘤疗法的企业提供了加速批准路径的新选择，可能缩短药物上市时间。企业需调整临床试验设计，强化MRD/CR终点的统计与检测验证，并规划验证性试验。对统计、临床运营和检测开发团队提出更高要求，可能增加研发成本，但可加速市场准入。 【实施建议】 - 必读岗位：临床开发、统计、注册
- 临床开发：优化试验设计，确保MRD/CR评估时间点与统计计划一致，优先考虑随机试验。
- 统计：预设分析阈值、I类错误控制及缺失数据处理方法，提交完整统计计划。
- 注册：早期与FDA沟通MRD检测阈值及试验设计，加速批准后规划验证性试验。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
