【文件概要】

本文提出制定关于在临床研发中使用贝叶斯方法的思考性文件的概念性框架，旨在解决贝叶斯统计在药物开发中的关键监管问题。文件指出，尽管传统频率学方法仍是药物开发数据分析的主流，但ICH E9等指南已认可贝叶斯方法在特定条件下的适用性，例如小人群研究、儿科外推、适应性设计和外部数据整合。贝叶斯方法通过先验分布与试验数据结合形成后验分布进行统计推断，近年已在EMA提交的申请中用于历史数据借用以增强证据或解决样本量不足问题。然而，目前缺乏关于贝叶斯方法在确证性研究中的监管接受标准和方法学要求的明确指导，包括先验分布构建与合理性、敏感性分析、错误控制评估、适应性试验中的决策规则等。本文建议通过反思文件澄清贝叶斯方法在监管决策中的适用条件、方法学要求及早期与监管机构沟通的必要性，并计划通过公开咨询和多学科审查于2028年发布最终文件。

【适用范围】

本文适用于计划在临床研发中采用贝叶斯方法的药企，涵盖化学药、生物制品和先进疗法（ATMPs）等药品类型，涉及创新药、生物类似药及儿科药物开发。发布机构为欧盟EMA，主要面向跨国药企、Biotech及CRO/CDMO等企业，尤其关注需利用外部数据或解决小人群研究问题的项目。

【影响评估】

本文将为药企提供贝叶斯方法在监管提交中的明确框架，降低因方法学不清晰导致的审评风险。需重点关注先验分布合理性证明、错误控制策略及与监管机构的早期沟通，可能增加临床开发方案的设计复杂性和预提交咨询需求。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 临床开发：需评估贝叶斯方法在试验设计中的适用性，预定义先验分布和敏感性分析策略。
  • 统计：负责构建先验/后验模型，模拟操作特性，确保错误控制符合监管要求。
  • 注册：提前与EMA沟通贝叶斯分析计划，完善申请材料中的方法学论证。
• 建议岗位：
  • 研发：关注贝叶斯方法在早期剂量探索和药效学模型中的应用。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该文件提出修订诊断试剂临床评价指南及其附录1（成像试剂）的概念性框架，旨在解决2009年现行指南未涵盖的科学与监管进展问题。修订内容涵盖诊断试剂分类（放射性药物、造影剂、非成像试剂等）的差异化要求，并细化临床开发方案设计，包括治疗诊断学（theranostics）、疾病监测、预后评估等特定适应证的证据标准。技术层面强调剂量探索、扫描时间优化、图像读取方法（如AI辅助诊断）的验证，以及读者间变异性和重复扫描可靠性的量化标准。研究设计部分提供阿尔茨海默病、癌症分期等场景的示例，明确替代终点选择、结果评估参数（如诊断思维、患者管理影响）及统计方法（如ROC曲线）。安全性评估新增重复使用和放射性暴露的风险管理要求。文件计划于2027年第三季度发布草案，通过结构化调整提升指南的清晰度与适用性。

【适用范围】

本文适用于欧盟范围内开发诊断试剂（含放射性药物、造影剂、非成像试剂等）的制药企业，包括Biotech、大型药企及CRO/CDMO。涉及创新药及改良型产品的临床开发与注册申报，不区分企业规模或跨国属性。

【影响评估】

本文将显著影响诊断试剂开发企业的临床策略与监管沟通。企业需调整现有研究设计以符合新指南对适应证分类、技术验证及安全性评估的细化要求，可能增加开发成本与时间，但有助于降低后期监管风险。

【实施建议】

• 注册：必读。需提前评估现有管线与指南要求的差距，参与2026年公众咨询。
• 临床：必读。调整试验方案设计，重点关注适应证特异性终点与统计方法。
• 医学写作：必读。更新临床研究报告模板，纳入读者变异性等新增分析。
• 安全药理：必读。强化重复给药与辐射安全数据收集。

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【文件概要】

该文件阐述产品生命周期管理（PLCM）文件在欧盟药品监管框架下的定义、提交要求及实施规范。PLCM文件作为修订版《变更条例》和《变更指南》中提出的生命周期管理工具，旨在促进全球范围内批准后CMC变更的协调统一，但其使用在欧盟为可选。文件明确PLCM应通过II类变更程序提交，并建议在提交前与监管机构沟通；其内容可涵盖质量档案的全部或特定部分（如生产工艺步骤或分析方法），但需在变更申请中明确范围。文件强调PLCM中未来变更类型的描述需遵循现行欧盟《变更指南》的分类规则，且GMP合规性及有效的药品质量体系（PQS）为使用PLCM的前提条件。此外，文件引用ICH Q12指南作为PLCM科学内容的参考依据，并指出欧盟法律框架下“既定条件”等同于确保药品质量的法律约束性要素。

【适用范围】

本文适用于欧盟范围内持有上市许可的化学药、生物制品及疫苗企业，涵盖创新药、仿制药及生物类似药。适用企业类型包括跨国药企、Biotech及CDMO，需涉及欧盟变更申报及生命周期管理活动。

【影响评估】

本文为欧盟企业提供PLCM文件的实施路径，虽非强制使用，但有助于简化全球变更管理流程。企业需评估现有质量体系与GMP合规性，并调整变更分类策略以符合PLCM要求，可能增加前期沟通成本但降低长期监管风险。

【实施建议】

• 注册（必读）：需掌握PLCM提交路径（II类变更）及与监管机构的事前沟通流程，确保PLCM内容与变更指南的一致性。
• QA（必读）：核查生产/检测场地的GMP合规性及PQS有效性，建立PLCM相关变更管理程序。
• CMC（必读）：在PLCM中明确工艺/分析方法的关键参数范围，区分“既定条件”与开发数据。

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【文件概要】

该文件基于风险分类方法，明确固体口服剂型中使用的共处理辅料（CoPE）的监管要求和技术标准。CoPE定义为两种或以上欧洲药典辅料通过物理加工（如喷雾干燥）形成的组合体，其功能特性无法通过常规混合工艺实现。文件提出三类风险等级（A/B/C），分别对应高/中/低风险CoPE，风险等级取决于CoPE对成品关键质量属性（CQAs）的影响程度，包括功能作用、理化特性、组成数量及在制剂中的比例等因素。对于不同风险等级的CoPE，注册资料要求存在差异：低风险（C类）需满足基础资料要求；中风险（B类）需额外提供工艺参数、中间控制及功能合理性论证；高风险（A类）需全面遵循人用或兽用成品质量指南。文件还要求CoPE的制造过程不得引入共价键，需通过数据证明其安全性等同于单一辅料，并详细规定CoPE的规格标准（如理化特性、杂质检测、功能相关特性测试等）。该指南适用于人用和兽用固体口服制剂，不追溯已上市产品，除非涉及配方变更。

【适用范围】

本文适用于欧盟范围内人用和兽用固体口服制剂中使用的共处理辅料（CoPE），涉及化学药和生物制剂的研发与注册，适用于创新药、仿制药及生物类似药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企及CRO/CDMO。

【影响评估】

本文要求企业系统评估CoPE风险等级并调整注册资料，增加中高风险CoPE的研发和申报成本，但通过标准化分类降低监管不确定性。企业需更新辅料控制策略，强化与生产授权持有者（MIAH）的协作，确保GMP合规。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册：按风险等级调整申报资料，重点完善3.2.P.1（组成）、3.2.P.2（药学开发）和3.2.P.4（制造与规格）章节。
  • 研发：在处方开发阶段评估CoPE对CQAs的影响，设计风险缓解实验（如B类需实验室规模数据）。
  • QA：审核CoPE供应商数据，确保符合欧洲药典标准，监督中间控制与工艺验证。
  • 生产：针对B/A类CoPE，优化工艺参数并记录关键步骤控制，确保批次一致性。

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【文件概要】

EMA人用药品委员会（CHMP）基于对Tavneos（avacopan）关键支持性研究Advocate数据完整性的质疑启动审查。Tavneos于2022年1月在欧盟获批用于治疗严重活动性肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA），两项罕见血管炎性疾病。Advocate研究纳入331例患者，比较Tavneos联合标准治疗（利妥昔单抗或环磷酰胺序贯硫唑嘌呤）与高剂量糖皮质激素的疗效，结果显示Tavneos在诱导缓解方面非劣效且长期缓解率更优。当前审查聚焦授权前数据处理问题对有效性结论的潜在影响，CHMP将评估现有数据以重新权衡获益-风险比，最终向欧盟委员会提出维持、修订、暂停或撤销上市许可的建议。审查依据欧盟法规（EC）No 726/2004第20条启动，CHMP意见经欧盟委员会形成具有法律效力的最终决定。

【适用范围】

本文适用于欧盟范围内从事罕见病药物（GPA/MPA适应症）研发、生产或销售的药企，特别是持有或申请Tavneos（化学药）上市许可的跨国药企及生物技术公司。

【影响评估】

若审查确认数据问题影响有效性结论，Tavneos可能面临欧盟上市许可变更或撤销，导致持有企业需调整产品管线或补充数据。其他开发补体C5a受体抑制剂的企业需关注审查结论对同类药物监管要求的影响。

【实施建议】

• 注册：必读。跟踪审查进展，准备应对可能的监管问询或数据补充要求。
• 临床：必读。复核Advocate研究原始数据，评估对现有临床证据链的影响。
• 合规：必读。审查数据管理流程，确保符合EMA数据完整性指南。

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【文件概要】

该文件记录FDA对Denver Solutions, LLC外包生产设施的检查结果，共提出7项关键观察项。第一项指出企业未建立充分的生产与工艺控制程序，贝伐珠单抗注射液无菌灌装工艺验证存在缺陷，包括初始验证方法无法检测已知污染物、重大变更后未再验证，以及依赖非标准操作纠正不合格产品。第二项涉及灌装设备设计不当导致产品污染，未通过初始确认研究证明生物制品适用性。第三项揭示环境监测计划缺乏科学依据，采样未覆盖完整工艺过程，非活性粒子探头布局与动态监测存在缺陷。第四项指出中间控制取样规程未基于批次规模合理化。第五项表明无菌工艺验证未涵盖动态条件下的洁净室认证。第六项提出消毒剂效力研究未覆盖关键区域所有材料，且发现洁净室设备锈蚀。第七项列举实验室控制缺陷，包括培养基平皿密封方式影响微生物检出、内毒素检测样品制备不当。

【适用范围】

本文适用于美国境内从事无菌药品生产的外包设施（Outsourcing Facility），涉及生物制品（如贝伐珠单抗注射液）及小分子注射剂（如罗哌卡因、右美托咪定等）的合规生产。

【影响评估】

本文对无菌药品外包生产企业的GMP合规性提出严重警示，涉及工艺验证、设备设计、环境监测等核心领域。若未及时整改，可能导致483升级为警告信、产品召回或暂停生产许可，并对客户供应链稳定性造成连锁影响。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • QA/QC：立即审查工艺验证策略，确保涵盖变更控制与再验证；重建环境监测计划，明确动态采样标准。
  • 生产：评估灌装设备材料相容性，更换导致浸出物的组件；修订消毒剂使用规程，覆盖所有关键表面。
  • 注册：评估历史批次数据，主动提交整改计划至FDA，避免监管行动升级。
  • 工程：排查洁净室设备锈蚀风险，优化探头固定设计与布局。

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【文件概要】

该文件记录了FDA对Empower Clinic Services LLC（商号Empower Phruma）外包生产设施的检查结果，共列出9项关键观察项。主要问题集中在无菌工艺控制缺陷、环境监测不足、质量管理体系失效三个方面。无菌工艺模拟（APS）未涵盖完整生产流程，未执行动态环境监测，培养基灌装程序缺乏科学依据和风险分析。质量管理体系存在系统性缺陷，包括未及时调查337项未关闭的不合格报告（NC），目检程序未建立缺陷分类标准，未对组件供应商进行审计。稳定性研究方案未包含专属性方法验证，且未确保每年对每种产品进行稳定性考察。此外，重复出现高效空气过滤器密封不全、清洁规程未遵循等问题。

【适用范围】

本文适用于美国境内从事无菌注射剂生产的外包设施（503B类型），涉及化学药品（如维生素C、睾酮制剂）和生物制品（如索马鲁肽）。主要针对中小型合同生产组织（CMO），对采用类似无菌工艺的企业具有参考价值。

【影响评估】

本文披露的质量体系缺陷可能导致FDA发出警告信或采取监管行动。无菌保障不足直接威胁产品无菌性，可能引发产品召回。未解决的观察项将影响后续产品上市申请审批，并增加企业合规成本。重复违规表明系统性质量管理失效，需全面整改以维持生产资质。

【实施建议】

• 必读岗位及建议
  • QA：立即审查所有开放NC的优先级，建立基于风险的调查时限；修订培养基灌装方案以覆盖完整工艺链
  • 生产：重新设计APS以模拟最差条件，增加动态环境监测点，验证组件灭菌装载量
  • 注册：评估受影响批次的市场放行合规性，准备FDA问询的响应预案
  • 微生物控制：建立人员监测规程，关键操作后实施手套取样

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【文件概要】

本文记录FDA对InnoStar Bio-Tech Nantong Co., Ltd.非临床实验室的检查结果，指出两项关键缺陷。第一项涉及标准操作规程（SOP）的缺失或不完善，包括器官称重未要求原始数据记录、非啮齿类动物组织采集未规定生理盐水暂存步骤、自动供水系统维护未包含管道干燥程序。第二项指出超过4周研究的测试物品未按规定保留留样。检查结果基于21 CFR Part 58（GLP法规），强调实验室需通过完善SOP确保数据完整性，并严格遵守样品留存要求。

【适用范围】

本文适用于中国非临床实验室（GLP机构），涉及生物技术企业及CRO开展的非临床研究，特别是使用比格犬等大型动物的长期毒性试验。监管要求基于美国FDA的GLP法规（21 CFR Part 58）。

【影响评估】

本文对接受FDA监管的非临床实验室具有直接合规影响。缺陷项可能导致数据可靠性受质疑，延迟或阻碍相关研究支持的新药申请（IND/NDA）。企业需紧急修订SOP并追溯历史研究留样情况，以避免监管行动。

【实施建议】

• QA（必读）：立即审核现有SOP体系，对照483观察项修订文件，建立数据记录和留样追溯机制。
• 非临床研究（必读）：暂停使用缺陷SOP，组织人员培训，对已开展研究进行数据复核。
• 注册：评估缺陷对在审申报资料的影响，准备FDA问询的回复预案。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

以下是根据FDA对InnoStar Bio-Tech Nantong公司的483检查报告编制的结构化概要：

【文件概要】
该报告记录了FDA于2024年10月28日至11月1日对InnoStar Bio-Tech Nantong公司进行的首次GLP合规性检查。检查依据21 CFR Part 58和OECD GLP准则，覆盖非临床研究的全流程管理。检查发现两项主要缺陷：一是机构缺乏确保数据完整性的标准操作规程，具体涉及器官称重未保留原始数据、尸检组织固定程序不完善、自动饮水系统消毒后未排空管道；二是超过4周的研究未按规定保留受试物留样。报告详细审查了三个IND相关研究的数据完整性，包括电子数据采集系统Provantis的使用情况。企业承诺15个工作日内提交整改计划，检查团队确认其质量保证体系独立有效，但需强化SOP执行和数据管理规范。

【适用范围】
本文适用于在中国开展非临床研究（GLP）的生物技术企业及CRO，涉及化学药和生物制品的毒理学、药代动力学研究。监管机构为美国FDA，检查标准同时参考中国NMPA和OECD要求。主要影响承接FDA注册申报项目的非临床实验室，特别是使用非人灵长类、犬类等大型动物模型的机构。

【影响评估】
本文要求企业立即修订SOP并追溯整改历史数据，可能延迟相关IND申请的审评进度。未保留受试物留样可能影响研究数据的可追溯性，需评估对已提交研究的潜在影响。检查发现将纳入该机构今后的FDA监管档案，可能增加后续检查频率。

【实施建议】
必读岗位及建议：

• QA：全面审核数据完整性SOP，建立二次复核机制
• 病理：修订器官称重和尸检程序，培训技术人员保留原始数据
• 动物设施管理：更新自动饮水系统消毒SOP，增加排水验证步骤
• 档案管理：完善电子文档接收日期记录，缩短归档周期至48小时
• 测试物管理：建立留样双人核查制度，追溯近三年长期研究的留样情况

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文指出美国食品药品监督管理局（FDA）在2024年10月7日至11月20日对免疫科学中心（Center for Immunology Science, LLC）的临床研究（Protocol CISMX-001/CISMX-001B）进行现场检查时发现违规行为。该研究涉及热灭活耻垢分枝杆菌（heat-killed Mycobacteria smegmatis）作为试验性药物用于免疫缺陷疾病的治疗或缓解，但申办方未提交研究性新药申请（IND）。FDA依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第201(g)(1)条及21 CFR 312部分法规，认定该研究中的热灭活耻垢分枝杆菌符合“药物”定义，因其旨在治疗疾病而非作为膳食补充剂。检查发现申办方在未获得有效IND的情况下启动并实施了涉及200名受试者的临床试验，违反了21 CFR 312.20(a)、312.20(b)和312.40(a)的规定。申办方在回应中辩称该产品属于膳食补充剂，但FDA基于研究目的（评估对免疫缺陷疾病的疗效）和试验设计（包括症状改善评估）驳回了这一主张。FDA要求申办方在15个工作日内提交整改计划，并警告未来违规可能导致监管行动。

【适用范围】

本文适用于在美国开展临床试验的申办方（Sponsor），尤其是涉及试验性药物（包括生物制品和化学药）的研究机构或生物技术公司（Biotech）。不适用于仅研究膳食补充剂且不涉及疾病治疗或预防的临床研究。

【影响评估】

本文对未严格遵守IND要求的申办方构成直接合规风险，可能面临监管处罚。FDA明确强调临床试验中药物与膳食补充剂的界定标准，要求申办方在启动研究前严格评估产品法律属性。违规行为可能导致研究数据无效、受试者安全风险及声誉损失。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册（Regulatory）： 核查研究产品是否需IND，确保符合21 CFR 312分类要求。
  • 临床运营（Clinical Operations）： 在试验启动前确认IND状态，建立合规审查流程。
  • 法律（Legal）： 评估产品法律属性，避免与DSHEA的误用。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该警告信指出马来西亚Fulijaya Manufacturing SDN. BHD.在2025年7月的FDA检查中违反现行药品生产质量管理规范（CGMP），涉及数据完整性、实验室控制和稳定性计划三大核心问题。具体包括实验室记录未包含完整原始数据以支持分析结果，微生物测试方法未验证培养基适用性及未检测伯克霍尔德菌（BCC），稳定性计划缺乏对活性成分和杂质的全面测试以支持有效期声明。FDA要求企业提供全面调查、风险评估及纠正预防措施（CAPA）计划，并建议聘请独立顾问协助整改。文件强调合同实验室的测试方法需经验证，企业质量体系需系统性改进以确保数据可靠性和药品安全性。未及时整改可能导致美国市场准入限制或申请暂停。

【适用范围】

本文适用于向美国市场供应非处方药（OTC）的马来西亚制药企业，涉及生产、质量控制及稳定性测试环节。监管机构为美国FDA，企业类型为跨国或区域性药品生产商（含合同生产方）。

【影响评估】

本文对企业运营及合规性构成重大风险。数据完整性和质量控制缺陷可能导致产品召回、市场准入受限或FDA申请暂停，需立即投入资源进行系统性整改，否则将影响企业声誉及供应链稳定性。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • QA：主导数据完整性调查，审核实验室记录及CAPA计划执行。
  • QC：验证所有测试方法（含微生物），建立培养基适用性及BCC检测流程。
  • 注册：评估整改措施对申报资料的影响，确保后续提交符合FDA要求。
  • 生产：配合修订SOP，确保生产记录与测试数据联动可追溯。
• 建议行动：
  • 聘请独立顾问审查质量体系，优先整改数据管理漏洞。
  • 对留存样品进行全项微生物复检，评估历史批次风险。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该警告信指出MAST Biosurgery USA, Inc.在2025年8月的FDA检查中违反《联邦食品、药品和化妆品法案》第501(h)条及21 CFR 820质量体系法规，其外科聚合物网状设备SurgiWrap FROST存在两项主要缺陷。第一，企业未履行上市前承诺，未建立内毒素检测程序及批次放行标准（≤20 EU/设备），且未提供当前内毒素水平超标（高达(b)(4)）的科学依据；检查发现其制造工艺导致内毒素激增，但企业未采取有效监控措施。第二，投诉处理程序未明确定义“投诉”与“反馈”的区分标准，导致8例患者腹部肿胀事件被错误归类为反馈而未调查，且未记录调查细节。此外，企业未按21 CFR 803要求在规定时限内报告两起严重伤害事件（术后肠梗阻和小肠狭窄），尽管医疗干预表明设备与伤害存在因果关系。FDA认定企业整改回应不充分，要求15个工作日内提交系统性纠正措施及实施时间表，否则可能面临扣押、禁令或民事处罚。

【适用范围】

本文适用于美国境内生产植入式外科医疗器械（如聚合物网状设备）的企业，尤其是涉及质量体系合规（21 CFR 820）和医疗器械报告（21 CFR 803）的制造商。

【影响评估】

本文对MAST Biosurgery及同类企业警示质量体系漏洞的严重后果，包括上市后监管风险（如MDR报告延迟）和潜在法律行动。企业需紧急整改内控流程，否则可能影响未来III类器械上市批准及国际认证（如CFG）。

【实施建议】

• 必读岗位：QA：立即审查内毒素检测程序，确保符合≤20 EU/设备标准；重新评估投诉分类流程，明确“投诉”定义。
• 必读岗位：注册：核查历史MDR报告完整性，建立30天内强制上报机制。
• 必读岗位：生产：分析制造工艺中内毒素污染源，制定监控升级方案。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该警告信指出Meridian Bioscience, Inc.旗下Magellan Diagnostics生产的LeadCare系列血铅检测设备存在多项质量体系违规行为，涵盖纠正预防措施（CAPA）、设计控制、工艺验证、风险管理、来料检验、统计抽样及医疗器械报告（MDR）等环节。具体问题包括未按程序启动CAPA以应对假阳性投诉趋势、设计输入未明确关键控制要求、清洁验证缺失、风险文件未随新发现危害更新、校准验证统计方法不合理、来料检验程序不完善，以及未按时报告设备故障导致的MDR事件。FDA认为企业提交的整改计划未充分证明有效性，要求其聘请外部专家审计质量体系并提交阶段性认证，同时限期提交系统性整改证据。

【适用范围】

本文适用于美国境内生产体外诊断设备（IVD）的企业，特别是涉及血铅检测类设备的制造商（如LeadCare II、LeadCare Ultra等产品线），监管机构为美国FDA。

【影响评估】

本文对企业合规运营构成严重警示，若未及时整改可能导致FDA采取扣押、禁令或罚款等强制措施，并影响未来产品上市许可及国际认证（如CFG）。企业需全面审查质量体系，尤其针对CAPA、设计控制和风险管理等关键环节。

【实施建议】

• 必读岗位：QA、RA、生产、研发
  • QA：立即审查CAPA流程有效性，建立投诉趋势监控机制，确保风险文件动态更新。
  • RA：协调外部审计，跟踪MDR和纠正报告提交时效，修订标签变更的合规流程。
  • 生产：重新验证关键工艺（如校准、清洁），完善来料检验标准及统计抽样方案。
  • 研发：复核设计输入输出的完整性，确保用户需求与风险分析覆盖实际使用场景。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文以日本PMDA发布的GMP警告信（Orange Letter）为基础，分析了一例因分析方法验证缺陷导致稳定性监测失效的案例。文件指出，GMP法规要求企业针对易受储存条件影响的药品关键质量属性（如含量）进行定期监测，并在出现超标（OOS）或不良趋势时采取包括通知上市许可持有人在内的措施。案例中，企业虽发现多批次产品存在含量下降趋势，但未及时评估效期内超标风险或增加检测频率，后续追加试验因分析方法验证未涵盖操作人员间样本制备差异，导致数据偏离预期趋势。PMDA强调需通过趋势分析预判风险，并确保分析方法验证充分覆盖实际检测中的变异因素（如人员操作），同时要求将关键操作步骤标准化写入SOP。

【适用范围】

本文适用于在日本市场上市的化学药或生物制品制剂企业，涉及制剂生产（含跨国药企本土工厂）及委托生产的CDMO企业。监管要求直接关联执行日本GMP的稳定性监测与分析验证岗位。

【影响评估】

本文对制剂生产企业的稳定性监测体系和分析方法开发提出更高合规要求。企业需系统性审查现有分析方法验证的完整性，尤其是操作变异因素的覆盖范围，否则可能因监测失效导致产品召回或监管处罚。

【实施建议】

• QA/QC：必读。需复核稳定性监测计划是否包含趋势分析条款，确保OOS调查流程覆盖趋势偏离情形。
• 分析开发：必读。重新评估分析方法验证方案，纳入人员操作等实际变异源，修订SOP明确关键操作细节。
• 生产：审查生产数据与稳定性结果的关联性，配合QC完成根本原因分析。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

• QA：必须熟悉欧洲药典的质量标准和测试方法，确保产品质量符合规定。
• 注册：需了解药典变动，为药品注册提供准确的法规依据。
• 研发：在药品开发过程中，需遵守药典关于原料和制剂的标准。
• 生产：按照药典规定的方法进行生产和质量控制。

工作建议：

• QA：定期审查药典更新，更新内部质量标准和操作程序。
• 注册：关注药典中关于新药和仿制药的要求，确保注册文件的合规性。
• 研发：在研发新药或仿制药时，参考药典要求进行配方和工艺设计。
• 生产：培训员工关于药典测试方法的操作，确保生产过程和产品质量符合欧洲药典的要求。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由欧洲药典（EDQM）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：
欧洲药典第12版（EP 12）及其增补本12.1至12.8，提供了药品质量控制的标准和测试方法。新版药典每三年修订一次，包括8部增补本，新增和修订的药品标准草案首先在欧洲药典论坛发布征求意见。EDQM每年组织会议讨论修订稿，通过后纳入药典增补本。EP 12的目录包括初始版本及增补本，更新页码和通则。增补本说明文件包括新增及修订章节标题和内容概述。EP 12.1中，一些章节和专论是新加入的、修订的、更正的、标题变更或废止的，这些变动均用特定标记指示。新文本最迟于2026年1月1日生效，修订文本需在发布后一个月内实施。此外，EP 12.1还包括新的试剂和修改后的试剂列表，每个试剂都有独特的7位数字参考代码。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文针对拉米夫定制剂的生物等效性（BE）研究设计提供具体指导，适用于向世界卫生组织预认证团队（PQT/MED）提交申请的制造商。文件建议采用交叉试验设计，推荐使用150 mg片剂作为研究剂量，并允许基于生物药剂学分类系统（BCS）III类药物的豁免条件申请生物等效性豁免。对于口服溶液或粉末剂型，若辅料成分与参比制剂相似（如蔗糖20% w/v和丙二醇），可豁免BE研究。研究应在空腹状态下进行，受试者为健康成年人，基于母药（拉米夫定）的药代动力学数据评估生物等效性。采样时间需密集覆盖给药后4小时以准确测定Cmax，总采样时间不超过24小时。统计分析要求90%置信区间下的AUC0-t和Cmax相对均值落在80%-125%范围内。文件同时参考了ICH M13A指南和WHO关于多源（仿制）药品互换性的技术报告，强调科学依据对偏离建议设计的支持作用。

【适用范围】

本文适用于申请WHO预认证的拉米夫定仿制药（包括150 mg片剂、50 mg/5 ml口服溶液或粉末剂型），针对化学药中的抗逆转录病毒药物，主要面向仿制药企业、CRO及CDMO。发布机构为WHO，地域覆盖全球范围内遵循WHO标准的市场。

【影响评估】

本文为拉米夫定BE研究提供了标准化设计框架，可能降低企业因试验设计不当导致的申请失败风险。允许BCS III类豁免的条款可减少部分企业的临床研究成本，但对辅料一致性和分析方法验证提出严格要求，可能增加研发阶段合规负担。

【实施建议】

• 必读岗位及建议
  • 注册：核查BE研究方案是否符合WHO空腹试验、采样时间及统计标准，评估BCS豁免可行性。
  • 研发：优化制剂处方以确保辅料兼容性（口服溶液），或验证BCS III类豁免条件（片剂）。
  • 临床运营：设计交叉试验时确保7天洗脱期，严格遵循采样时间点（如0.25-24小时）。
  • QA：监督生物分析方法验证，符合ICH M10或WHO TRS 1060 Annex 6的灵敏度要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该文件针对拉米夫定（Lamivudine）仿制药的生物等效性（BE）研究设计提供具体指导，适用于向世界卫生组织预认证团队（PQT/MED）提交的申请。文件基于拉米夫定的药代动力学特性（如空腹状态下0.5-3小时达峰、半衰期5-7小时、食物对吸收程度无显著影响），提出研究设计建议：推荐交叉试验设计，使用150mg片剂或50mg/5ml口服溶液作为受试剂型；空腹状态研究优先；健康成人受试者；基于母药数据评估BE；采样需密集覆盖前4小时以准确捕捉Cmax；统计标准要求90%置信区间内AUC0-t和Cmax的比值在80%-125%。文件明确允许基于BCS III类豁免BE研究的可能性，但需符合WHO和PQT/MED关于BCS生物豁免的特定要求。此外，文件引用ICH M13A和WHO技术报告系列1052（附件8）作为通用BE研究框架，并强调偏离建议需提供科学依据。

【适用范围】

本文适用于拟向WHO PQT/MED提交预认证申请的拉米夫定仿制药（包括150mg片剂及50mg/5ml口服溶液）生产企业，涵盖化学药中的抗逆转录病毒药物，主要针对仿制药开发企业、CRO及CDMO，不涉及创新药或生物制品。

【影响评估】

本文为拉米夫定仿制药的BE研究提供标准化设计框架，可能降低企业因研究方案不合规导致的申请驳回风险。允许BCS III类豁免的明确指引可减少不必要的临床试验成本，但对分析方法（如LC-MS/MS灵敏度）和统计严谨性提出更高要求，可能增加中小型企业的技术负担。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册：需结合ICH M13A和WHO TRS1052 Annex 8综合评估BE方案，确保符合PQT/MED预认证要求。
  • 临床：严格遵循空腹研究设计、采样时间点及受试者选择建议，重点关注Cmax捕获的早期密集采样。
  • 分析：验证LC-MS/MS方法灵敏度至5% Cmax，参照WHO TRS1060 Annex 6或ICH M10进行方法学确认。
  • CMC：评估BCS III类豁免可行性，确保辅料与参比制剂一致（口服溶液需匹配蔗糖、丙二醇含量）。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该文件为世界卫生组织（WHO）预认证部门针对瑞德西韦生物等效性研究设计或豁免提供的具体指南。文件指出，当多源（仿制）药品通过静脉注射等肠外途径给药，且活性成分浓度与参比制剂相同、辅料成分及浓度相似时，可豁免体内生物等效性研究。瑞德西韦的冻干粉（100mg）和注射液（100mg/20mL）两种剂型中，磺丁基醚-β-环糊精钠盐（SBECD）为关键辅料，建议仿制产品采用与参比制剂相同的定性定量组成以豁免研究；若改变环糊精类型或用量，或采用其他增溶策略（如胶束配方），需补充数据证明等效性和安全性。文件参考WHO技术报告系列第1052号附件8的通用指南，强调偏离建议需提供科学依据。

【适用范围】

本文适用于向WHO提交预认证申请的瑞德西韦仿制药（冻干粉或注射液）生产企业，涵盖化学药中的抗病毒药物，涉及生物等效性研究设计或豁免场景。发布机构为WHO，企业类别包括仿制药企、CDMO及CRO。

【影响评估】

本文简化了符合特定条件的瑞德西韦仿制药生物等效性研究要求，降低企业研发成本和时间；但若辅料配方变更，需额外数据支持，可能增加开发复杂性。对计划参与WHO预认证的仿制药企具有直接操作指导意义。

【实施建议】

• 注册：必读。需对照参比制剂核查辅料组成，若豁免研究，确保提交完整配方一致性证明；若变更SBECD，准备增溶策略的等效性数据。
• 研发：必读。设计冻干粉或注射液配方时，优先采用与参比制剂相同的SBECD含量；探索替代增溶技术需同步规划验证方案。
• CMC：必读。控制SBECD投料精度，确保批间一致性，并评估pH调节剂对稳定性的影响。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文针对瑞德西韦（Ribavirin）口服制剂（包括200/400/600 mg胶囊和40 mg/ml糖浆）的生物等效性（BE）研究设计提供具体指导。文件基于瑞德西韦的线性剂量-暴露关系（200-1200 mg单次给药后AUC与剂量呈线性）、快速吸收（Tmax=1.5小时）及长半衰期（80小时）等药代动力学特性，建议采用单剂量交叉设计，优先选择600 mg作为最高规格进行试验，但若申请人能证明其符合BCS III类高溶解性标准，可适用任意治疗剂量或申请基于BCS的生物等效性豁免。研究需在进食状态下开展，健康受试者样本量需考虑15-20%的个体内变异率，洗脱期建议5-6周，血样采集需密集覆盖0-72小时以准确捕捉Cmax。分析方法推荐LC-MS/MS，灵敏度需达Cmax的5%。统计标准要求AUC0-72h和Cmax的90%置信区间落在80.00-125.00%。糖浆剂型若辅料与参比制剂一致（缓冲剂、防腐剂和香精除外）且符合BCS III类标准，可豁免BE研究。

【适用范围】

本文适用于向WHO预认证单位（PQT/MED）提交申请的瑞德西韦口服仿制药（胶囊和糖浆剂型）生产企业，主要针对生物等效性研究设计，涉及化学药领域。

【影响评估】

本文为瑞德西韦仿制药开发企业提供了明确的BE研究设计框架，优化试验方案可降低研发成本与时间，尤其对BCS III类豁免可能性的界定将直接影响企业策略。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册：需结合WHO预认证要求与ICH M13A指南整合申报资料，重点关注BCS豁免可行性论证。
  • 临床：按指南设计单剂量交叉试验，严格遵循进食状态、采样时间点及统计标准。
  • 分析：验证LC-MS/MS方法灵敏度至Cmax的5%，参照WHO TRS 1060 Annex 6或ICH M10进行方法学确认。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文针对利福平生物等效性研究设计提供具体指导，旨在协助制造商准备WHO预认证（PQT/MED）申报资料。文件基于利福平的药代动力学特性，明确建议采用单剂量交叉试验设计，推荐使用300mg规格作为生物等效性研究剂量，并强调空腹状态下给药的必要性。研究需在健康受试者中进行，以母药数据作为生物等效性评估依据，采样时间点需覆盖给药后0.5至24小时。统计分析要求90%置信区间下的AUC0-t和Cmax相对均值需落在80.00%-125.00%范围内。文件同时参考ICH M13A指南和WHO多源（仿制）药品注册要求，对样本量计算、洗脱期设定及生物分析方法验证提出补充建议，并允许在科学依据充分时偏离建议方案。

【适用范围】

本文适用于申请WHO预认证的利福平仿制药（立即释放固体口服制剂）生产企业，涵盖化学药领域，主要针对开发150mg和300mg胶囊或片剂规格的仿制药企及CRO/CDMO机构。

【影响评估】

本文为利福平仿制药的生物等效性研究设计提供了标准化框架，可能增加企业研究成本（如强制空腹试验和特定采样频率），但通过明确统计标准和豁免路径（如150mg规格的附加强度生物豁免），可减少后续申报的不确定性。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册：需确保试验设计符合WHO空腹给药要求，协调附加强度豁免申请。
  • 临床：严格遵循交叉设计、采样时间及健康受试者选择标准，关注洗脱期合理性。
  • 分析：采用LC-MS/MS方法验证，确保检测灵敏度达Cmax的5%。
  • QA：监督生物分析方法合规性，参照ICH M10或WHO TRS 1060 Annex 6。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该文件针对索非布韦（Sofosbuvir）仿制药的生物等效性（BE）研究设计提供具体指导，适用于向世界卫生组织药品预认证小组（PQT/MED）提交申请的企业。文件基于索非布韦的药代动力学特性，建议采用单剂量交叉试验设计，优先在高脂高热量饮食条件下进行，以反映其食物增强吸收的特性；若参比制剂标签允许空腹服用，空腹试验亦可接受。研究需使用最高规格（400mg）开展，若满足附加规格豁免条件，可免于其他规格研究。文件明确要求根据产品实际用法（如普通片剂与分散片的不同服用方式）设计给药流程，避免非临床场景的标准化操作。数据分析需以母药（非代谢物）为主，统计标准为90%置信区间（AUC0-t和Cmax）落在80.00-125.00%范围内。针对高变异性（CV>30%）情况，建议采用完全重复设计以放宽Cmax/AUC接受范围。此外，文件对受试者选择（健康成人）、洗脱期（7天）、血样采集时间（首4小时密集采样）及生物分析方法（LC-MS/MS，灵敏度需达Cmax的5%）提出技术要求。

【适用范围】

本文适用于研发索非布韦仿制药（化学药，立即释放固体口服剂型）的企业，尤其是计划通过WHO预认证的仿制药生产商（包括跨国药企、Biotech及CRO/CDMO），覆盖400mg和100mg（分散片）规格。指导原则与ICH M13A及WHO TRS 1052 Annex 8互补，主要针对EMA或FDA已批准参比制剂的市场。

【影响评估】

本文为索非布韦BE研究提供标准化设计框架，可能增加高变异性场景下的试验成本（如需重复设计），但通过明确豁免条件和统计灵活性，可减少不必要的多规格研究。企业需调整现有BE策略以符合WHO预认证要求，尤其关注食物效应和给药方式差异对数据可比性的影响。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册：确保试验设计与WHO预认证要求及ICH M13A一致性，协调参比制剂来源与标签差异的合规性论证。
  • 临床：优化试验方案，重点落实高脂餐试验条件、采样时间点及受试者筛选标准。
  • 分析：验证LC-MS/MS方法灵敏度，确保符合Cmax 5%的检测限要求。
  • CMC：评估分散片与普通片剂生产工艺差异对BE的影响，支持附加规格豁免的理化数据。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文针对齐多夫定制剂（包括口服溶液、片剂和胶囊）的生物等效性（BE）研究设计提出具体建议，旨在支持企业向世界卫生组织预认证单位（PQT/MED）提交申请。文件基于齐多夫定的药代动力学特性（如快速吸收、半衰期1.1小时），推荐采用单剂量交叉试验设计，明确剂量选择（口服溶液250/300 mg、片剂300 mg、胶囊250 mg）、空腹状态研究、健康受试者招募及基于原药（非代谢物）的BE评估标准。血液采样需密集覆盖给药后8小时内以准确捕捉峰值浓度（Cmax），统计标准要求90%置信区间内AUC0-t和Cmax的比值在80%-125%。文件允许基于生物药剂学分类系统（BCS I类）豁免BE研究，但需满足WHO相关指南要求，并针对高变异性Cmax建议采用重复设计研究或放宽等效范围。

【适用范围】

本文适用于申请WHO预认证的齐多夫定仿制药企业，涵盖口服溶液（50 mg/5ml）、片剂（300 mg）和胶囊（250 mg）等速释固体制剂，涉及化学药领域。适用企业包括仿制药生产商、CRO及CDMO，地域范围以接受WHO预认证的国家为主。

【影响评估】

本文对齐多夫定仿制药研发企业影响显著，明确BE研究设计细节及豁免条件，可能降低试验成本（如适用BCS豁免）。高变异性Cmax的统计处理要求可能增加复杂研究设计的必要性，需企业权衡科学性与资源投入。

【实施建议】

• 注册：必读。需核查BE研究设计是否符合WHO要求，评估BCS豁免可行性，协调CRO执行试验或准备豁免论证材料。
• 研发：必读。根据指南调整制剂处方工艺，确保与参比制剂一致性，重点关注口服溶液的辅料差异限制。
• 临床运营：必读。设计试验方案时需遵循采样时间点、受试者选择和清洗期（7天）要求，高变异情况下考虑重复设计。
• QA/QC：必读。监督分析方法（LC-MS/MS）验证，确保灵敏度达Cmax的5%，参照ICH M10或WHO生物分析指南。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

本文阐述全球监管机构在2026年第二届抗微生物药物耐药性（AMR）峰会上重申药品标签作为关键工具的作用，强调其对抗菌药物合理使用与安全处置的公共健康价值。峰会由抗微生物药物耐药性四方联合秘书处召集，汇集人类健康、动物健康及环境领域的200余名监管代表，讨论标签设计、实施与监管协调的全球实践。文件指出，清晰、可执行的标签要求需包含适应症、剂量、副作用及储存条件等核心信息，并采用本地化语言、符号或象形图以提升可及性；同时需通过监测、检查及区域监管协同强化执行力度。与会者提出分阶段实施策略，建议结合数字工具（如电子标签、二维码）弥补处置基础设施不足，并通过跨部门协作（One Health）推动生命周期管理。联合国环境规划署等机构强调环境标签对减少AMR驱动因素的意义，世界动物卫生组织则呼吁通过标签优化、假劣产品清除等行动维护抗菌药有效性。

【适用范围】

本文适用于全球范围内从事人用/兽用抗菌药物（含化学药、生物制品）研发、生产及监管的各类企业（包括跨国药企、Biotech、CRO/CDMO）及监管机构（如WHO、FAO成员国），重点关注标签设计、合规及跨部门协同领域。

【影响评估】

本文将推动抗菌药物标签法规趋严，要求企业优化标签内容设计（如增加处置指引）、适配多语言及数字化需求，并加强供应链合规管理。监管协同可能增加区域性检查压力，但标准化标签有望降低跨国上市成本。

【实施建议】

• 注册（RA）：必读。需审核现有标签是否符合新指南要求，主导多语言版本及数字化标签（如QR码）开发。
• QA/QC：必读。应更新标签审核流程，确保关键信息（如处置指引）无遗漏，并与供应商协同验证印刷合规性。
• 市场：评估标签变更对患者说明书、推广材料的影响，协同医学部更新教育内容。
• EHS：必读。参与制定环境标签要素，建立与废弃物处理方的合规对接机制。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该报告记录世界卫生组织（WHO）对福建家和纺织有限公司的初始检查结果，评估其是否符合ISO 9001:2015标准及WHO特定要求。检查涵盖质量管理体系、生产控制、实验室操作等12个核心领域，包括管理评审、风险控制、文件管理、人员培训、变更控制等。工厂生产两类杀虫蚊帐产品（Yahe LN和Yahe 4.0），其中Yahe LN涉及配方制备、涂层处理等完整流程，Yahe 4.0仅涉及后道加工。检查确认工厂基础设施维护良好，关键流程如原料称量、涂层工艺监控符合要求，实验室具备温控条件和锁定的计算工具。报告指出工厂已建立ISO 9001、45001、14001三体系认证，但数据分析和趋势评估因生产批次有限尚未充分展开。检查结论认为工厂整体合规性达到可接受水平，提出的不符合项已在报告发布前整改完毕，检查报告有效期3年。

【适用范围】

本文适用于WHO预认证的媒介控制产品（杀虫蚊帐）制造商，特别是生产长效杀虫蚊帐（如含溴氰菊酯或α-氯氰菊酯产品）的企业。检查标准基于ISO 9001:2015及WHO补充要求，地域覆盖中国境内申报WHO预认证的制造商。

【影响评估】

本文为同类企业提供WHO预认证检查的实操范例，明确生产设施、质量管理体系和文件控制的关键要求。通过检查的企业将获得WHO产品采购资格，但需注意数据积累不足可能影响长期合规性评估。

【实施建议】

• 必读岗位：QA
  
  需对照检查项完善管理评审流程，强化数据趋势分析工具应用。
• 必读岗位：生产
  
  应建立涂层工艺参数（如温度、压力）的持续监控机制，确保与WHO产品规格一致。
• 必读岗位：QC
  
  需验证HPLC计算模板的锁定功能，完善玻璃器皿清洁SOP。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
• 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
• 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
• 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。

文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。

文件要点总结：

1. 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
2. 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
3. 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
4. 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
5. 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。