首页 > 资讯 > FDA 对于复杂仿制药与原研药的标签差异把控或有松缓？

出自识林

2019-02-20

美国 FDA 于 1 月 30 日批准的重磅哮喘治疗吸入器的仿制产品 — Mylan 公司 Wixela Inhub（丙酸氟替卡松/沙美特罗）的患者使用说明明显不同于参照产品 GSK 公司的 Advair Diskus（舒利迭），反映了 FDA 在复杂仿制药方面愿意接受某些器械设计和标签的差异。【Advair 吸入器首款仿制产品获 FDA 批准 2019/01/30】

FDA 在批准 Advair 的首个仿制药时得出结论：Advair Diskus 和 Wixela Inhub 之间使用说明的差异源于产品用户界面之间允许的设计差异，并且在对“相同标签”要求的“不同制造商”例外情况下是可允许的。

1 月 30 日在与 Wixela Inhub 的批准同时发布的对于 GSK 公民请愿书的回复中，FDA 驳回了 GSK 公司关于氟替卡松和/或沙美特罗吸入产品的仿制药标签必须遵照参照上市药品（RLD）在患者使用说明中的使用和操作的主张。GSK 称，任何差异都可能导致患者（尤其是老人和儿童人群）中的混淆。FDA 表示，ANDA 组合产品与其 RLD 之间允许的器械设计差异而导致的标签差异，属于《美国食品、药品和化妆品法案》对仿制药“相同标签”要求的例外情况。

由于两个吸入器的设计不同，患者使用说明与 Advair 明显不同。例如，使用时，Wixela 吸入器保持在竖直位置，而 Advair 吸入器必须保持在水平位置。两种吸入器如何打开和做使用准备以及剂量计数机制也存在差异。具体请见下图：

RLD 和仿制药使用之间的差异似乎比 FDA 批准的另一复杂仿制药标签中的差异更大。FDA 于去年 8 月批准了 Teva 公司的肾上腺素自动注射器，成为 Mylan 公司 EpiPen 的首个仿制药。两个自动注射器在设计和颜色上相似，并且拥有几乎相同的患者使用说明。两者的主要区别在于，EpiPen 必须首先通过翻开黄色盖子将 EpiPen 从透明套管中取出，而 Teva 的仿制产品不带外层套管，并且是通过扭动黄色盖子打开。【复杂仿制药研发的胜利 — 首个 EpiPen 仿制药获批 2018/08/18】

在 Teva 的仿制肾上腺素自动注射器批准之前，Mylan 也曾向 FDA 提交公民请愿，要求不应批准该仿制产品，原因同样是使用 EpiPen 的说明书并不能正确操作 Teva 产品。而当时 FDA 向 Teva 的申请发布了完全回应函指出其中有“重大缺陷”。

仿制药界资深人士 Bob Pollock 表示，Advair 和 Wixela 使用说明上的差异将成为复杂仿制药领域的“一个测试案例”。他指出，仿制药和 RLD 标签说明上由于制造商的差异而导致的微小差异是被允许的，并且 FDA 认为 Advair 和 Vixela 标签的差异在某种程度上是可接受的。

GSK 于 2009 年 12 月向 FDA 请愿并于 2013 年 8 月对请愿做了补充，要求 FDA 不要批准参照 Advair、Serevent（沙美特罗）或 Flovent（氟替卡松）的任何 ANDA，除非待批仿制药符合某些条件，包括遵照 RLD 的患者使用和操作说明。GSK 称，仿制药替换不附带任何特殊说明或医疗卫生从业人员干预，而在使用前需要再培训的操作差异在 ANDA 中是不可接受的。

FDA 的回复表示，待批仿制产品的递送装置可以与 RLD 不同，前提是这种差异在 ANDA 中是可接受的。“FDA 已经认识到相同的器械设计可能并不总是可行的，在某些情况下，与 RLD 相比，仿制组合产品可能存在用户界面设计差异，但这并不妨碍对仿制组合产品 ANDA 的批准。”FDA 承认，凭借经验和专业知识，其在识别和评估仿制组合产品与其 RLD 的器械用户界面差异方面的思考已经发生变化。FDA 在请愿回复中引述了 2017 年 1 月的指南草案《以ANDA形式递交的药品-器械组合产品的比对分析和相关比对使用人为因素研究》“如果得到充分分析、科学论证，FDA 可能会接受设计上的差异，并且不妨碍在 ANDA 中的批准”。【FDA澄清对药械组合仿制产品用户界面的要求 2017/01/27】

指南草案指出，在某些存在差异的情况下，来自比对使用人为因素研究的数据对相对于 RLD 的待批仿制组合产品的评估可能是合适的。FDA 会考虑在没有医疗服务提供者干预或使用前的额外培训的情况下，待批仿制药是否可替换 RLD，并且会根据具体情况评估两种产品之间的差异对 ANDA 可批准性的影响程度。

Mylan 表示其“完成了许多人为因素评估以支持 Wixela Inhub 最近的批准。仿制产品符合所有要求，无需额外培训或医疗卫生专业人员干预即可替代品牌产品。”

Wixela 已于 2 月 12 日在美国正式上市，价格直降 70%。

编写：识林-椒
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参考资料

• FDA 对 GSK 的请愿回复函
• Generic Advair's Labeling Variation Stems From Permissible Design Differences, US FDA Says. Pink Sheet.