首页 > 资讯 > FDA 可见异物指南专题 — 异物与可见

出自识林

2022-03-11

2021年12月14日，FDA官网发布《注射剂产品中可见异物的检查》的行业指南草案，识林联合IPEM邀请盛德律所的合规和监管专家Christopher Fanelli和Daniel Roberts先生于2022年1月27日解读了该指南（会议回放视频请登录识林查看），并在2022年3月1日邀请IPEM项目的两位资深教师 — 礼来苏州的尹放东博士和曾在WHO和MHRA工作多年的Ian Thrussell 先生，以及盛德律所的两位老师在线回答关于无菌产品可见异物的技术和合规问题（会议回放视频请登录识林查看）。

在答疑会中，来自世界卫生组织GMP、无菌药品检查专家，首席检查员Ian Thrussell 先生，结合自己过去多年的监管及行业顾问经验，从宏观角度分享一些经验和观点。对于异物的控制，不能单纯的依赖于检查，整个控制策略应该是涉及从研发开始到产品最终成型的整个生命周期。当然这就需要对固有异物、内源性异物、外源性异物有充分认识。

固有异物是指作为产品特性所固有的异物。

尹放东博士指出，固有异物与特定产品或其处方相关（例如蛋白质颗粒、脂质体或附聚体），并被视为目标产品质量概况的一部分。固有颗粒的物理形式或性质因产品而异，包括溶液、悬浮液、乳剂和其他设计为颗粒集合体/聚集体的药物输送系统。

Daniel Roberts先生提到，在开发阶段和稳定性研究阶段的样品中，研究与产品配方相关的颗粒形成，可能需要在可见范围内使用自动粒子计数或图像分析，以充分表征与配方相关的固有粒子，以确定可能发生的正常特征和基于时间的变化。通过结合临床风险评估如预期患者群体、给药途径、颗粒来源以及对产品无菌性的影响等因素，可以加强对识别出的颗粒的潜在影响的评估。如在生物制品中，当蛋白质颗粒的存在可以被测量、表征和确定为临床特征的一部分时，它们就可以被接受。

内源性异物是指来自于生产设备、产品处方或容器系统的异物。

Ian Thrussell 先生提到，内源性异物可能来自于产品组分、容器和密封件（例如玻璃瓶、橡胶塞）以及接触产品的工艺设备（例如管道、过滤器、垫圈）等。例如，包装材料的相容性研究也有助于形成可见颗粒。如玻璃容器在pH为8时，其腐蚀程度是在pH值为4时的25倍。pH值高于7的配方，尤其是高粒子强度溶液，会促进玻璃内表面的侵蚀，从而导致颗粒产生。用于润滑的硅油或流体传输管道以及加工设备中使用的各种聚合物配件和密封件等辅助配件/材料的成分都必须与配方相容，以尽量减少渗滤液。有机硅会导致容器侧壁液滴和各种可见的半固体形式。加工过程中使用的量不得超过最低限度。有机硅和其他疏水物质具有与其他颗粒聚结和凝聚的能力，达到可见尺寸。

Daniel Roberts先生补充到：企业应当在工艺开发阶段研究并明确适当的操作、清洗和灭菌程序，在加速或强制降解条件下产生此类内源性异物的风险，以确定异物特征和任何可能发生的与时间相关的异物形成或增长。同时应开发适用于表征和监测异物的分析方法，用于支持产品特定的检查过程，例如，向检测工具中添加含有已知的产品特定内源性异物、异物识别以及不合格分类。

外源性异物是指源于生产环境且属于生产工艺之外的异物。

外源性异物产生于除处方组分、容器和密封件或生产设备的产品接触面以外的其他来源，如头发、与加工无关的纤维、淀粉、矿物质、昆虫部位以及类似的无机和有机材料等。Christopher Fanelli先生提到：外源性异物对产品质量产生严重负面影响，并且可以指示可能存在的微生物污染或其它的GMP问题，如环境控制不佳；设备设计、老化和维护问题；设施位置、建设和维护问题；材料和人员流动等。

可见与亚可见

在前后两次讲座中，均对指南中提出的“基本上不含可见异物”进行分析。尹放东博士在答疑会中对指南提到的“可见”是不是合理？

目视检查是一个概率过程，检测的可能性是可见属性的累积函数，例如人的视觉能力、颗粒数量、大小、形状、颜色、密度和反射率以及周围产品和包装的光学特性等。中国药典（2020版）《0904 可见异物检查法》规定：可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。USP1790（计划于2022年05月01日实施）介绍了使用单个球形颗粒制备的颗粒标准品进行的几项结果分析：眼睛中的单个受体的理论分辨率为11µm，但报告的典型分辨率为85–100µm。单个50μm颗粒的标准品加于10mL透明小瓶中采用 2,000 和 3,000 lux 之间的漫射光照时，澄清溶液中的微粒仅略高于0%；对于100µm颗粒的标准品，检测概率约40%-60%，并且单个可见颗粒的常规、可靠检测(≥70%)的阈值通常接近150µm直径。要实现大于95%的检测概率，通常需要200µm及更大的颗粒。

总结

尹放东博士指出，尽管目视检查是一个概率过程，受人的视觉能力、颗粒数量、大小、形状、颜色、密度和反射率以及周围产品和包装的光学特性等影响，但依然要求100%检查，这实际是“控制不足”的表现，也是现实版的“质量源于检测”。

企业不应当依赖于生产中的下游工艺调整来证明设计不佳的产品或工艺的合理性。不能因为识别为固有异物，就可以降低风险控制措施。相反，质量应融入生产过程中，始于开发阶段，并在放大研究、工艺确认研究以及商业化生产中延续。

作者：识林-柴胡
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