FDA 发布肿瘤药剂量优化定稿指南

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出自识林

FDA 发布肿瘤药剂量优化定稿指南

剂量优化

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笔记

2024-08-14

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美国 FDA 于 8 月 8 日发布了题为“优化用于治疗肿瘤的人用处方药和生物制品的剂量”的定稿指南，旨在帮助申办人在临床开发阶段以及提交新适应症和用途申请之前，确定治疗肿瘤疾病的药物的优化剂量。FDA 明确指出，对于这些药物的剂量没有统一的标准方法。

传统上，肿瘤药的剂量探索试验主要评估最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），但这种方法现在已经过时了。早前的药物多具有细胞毒性，靶向特异性有限，由于缺乏有效替代品，患者和医务人员往往不得不接受相对较大的毒性。而现代肿瘤药，例如，激酶抑制剂和抗体，被设计为针对肿瘤疾病中至关重要的分子途径相互作用（靶向作用），与传统细胞毒性化疗药物相比，这些药物在更宽的治疗指数下通常表现出不同的剂量-反应关系。

该指南涵盖剂量优化策略的多个方面，包括临床药代动力学、药效学和药物基因组学数据的收集和解释，比较多种剂量的试验设计，安全性和可靠性，药物配方，以及药物的后续适应症和用途开发。

FDA 表示，指南是对 1994 年 11 月发布的 ICH E4 关于支持药品注册的剂量反应信息的指南的补充。定稿版本修订了2023 年 1 月发布的指南草案，从草案到定稿指南的变化包括强调 FDA 能够提供针对具体产品的建议，“因为没有一种放之四海而皆准的方法”，并且增加了对关键药理学数据的收集和分析的澄清。此外，指南文本经过编辑修订，以提高清晰度。

定稿指南采纳了诺华等公司提出的反馈意见，明确指出剂量探索和最终剂量选择是多方面的，不应采用单一的标准化方法。

指南第三部分关于剂量优化建议的修订文本指出，“FDA 认识到，确定特定药物开发计划的优化剂量的最佳方法取决于多种因素，包括但不限于药物类别、拟定的适应症患者人群以及与剂量相关的药物先验知识。因此，强烈建立申办人在正式会议期间与 FDA 讨论其剂量优化计划，包括在临床开发早期阶段。”

指南还对传统 MTD 给药方法的背景部分做了修订，并在试验设计部分增加了比较多种剂量的文本，同时在安全性和耐受性部分添加了新内容。

指南不涉及首次人体试验的起始剂量选择、放射性药物、细胞和基因治疗产品、溶瘤药物、微生物群或癌症疫苗的给药，也不涉及儿科药物开发，但指南中所概述的一些建议可能适用于儿科患者的剂量优化。

识林-蓝杉

岗位必读建议：

研发（R&D）：应深入理解剂量-反应信息在药物开发中的重要性，确保研究设计能够充分评估剂量反应关系。
临床研究（Clinical）：在设计临床试验时，考虑包含不同剂量组以评估剂量反应，并注意数据的多变量分析。
注册（Regulatory Affairs）：熟悉监管机构对剂量-反应数据的要求，准备注册文件时，确保包含适当的剂量选择和调整剂量的依据。
市场准入（Market Access）：了解剂量-反应信息如何支持药物的市场准入和定价策略，特别是在考虑剂量效应对成本效益分析的影响。

文件适用范围：

本文适用于化学药和生物制品的新药和仿制药注册，包括原料药。主要针对全球药品注册的监管机构，包括但不限于美国、欧盟等大型药企和Biotech公司。

文件要点总结：

剂量-反应信息的重要性：强调剂量-反应信息对于确定药物的起始剂量、剂量调整和最大有用剂量至关重要。
剂量选择与剂量效应曲线：推荐基于群体平均剂量-反应曲线选择剂量，同时考虑不良反应和个体差异。
浓度-反应数据的应用：在需要血液浓度监测的情况下，浓度-反应关系对于确定治疗效果和安全性至关重要。
剂量滴定设计的局限性：指出了滴定设计在确定剂量-反应关系时可能存在的问题，如时间效应的混淆。
剂量-反应与时间的交互作用：强调剂量大小、给药频率和时间对剂量-反应关系的影响。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。