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FDA 发布根据临床相关性建立杂质可接受标准的政策和程序手册
出自识林
FDA 发布根据临床相关性建立杂质可接受标准的政策和程序手册
2017-12-25
美国 FDA 于 12 月 21 日发布政策和程序手册《MaPP 5017.2 根据临床相关性建立杂质可接受标准作为 NDA、ANDA 和 BLA 质量标准的一部分》 ，提供了对于新药申请（NDA ）、简化新药申请（ANDA ）和生物制品许可申请（BLA ）中的非致突变杂质根据临床相关性建立原料药和制剂杂质可接受标准的指导原则和方法。该 MaPP 将于 2018 年 1 月 18 日生效。
该 MaPP 的目的是澄清在建立杂质可接受标准时所需的数据和信息类型以及限度。一般而言，数据和信息的类型应该以杂质水平的临床影响考虑而不是制造过程能力为指导，以确保可接受标准的临床相关性。
文件指出，“虽然 ICH Q3A(R2) 《新原料药中的杂质》和 Q3B(R2) 《新药制剂中的杂质》 适用于通过化学合成的新分子实体，但是这些指南的原则和该 MaPP 的原则同样适用于其它原料药和制剂，包括在 NDA 和 ANDA 中提交的一些半合成和发酵产品，以及合成肽。该 MaPP 中的原则还用于建立根据 ICH M7 一般控制在更严格限度的 DNA 反应性（即，致突变）杂质可接受标准，也可适用于研究用原料药和制剂（视风险而定）。当活性成分是单一对映异构体时，该 MaPP 中的原则也可适用于相关的对映体杂质。”
该 MaPP 不涵盖以下方面的内容：(1) 残留溶剂 和元素杂质 ，因为这些内容在 ICH Q3C 和 ICH Q3D 中得到了充分的说明。(2) 原料药和制剂中不应出现的外来污染物，可以通过 GMP 得到适当解决（例如，外源病毒、细菌和支原体污染）。(3) 微生物属性（例如，内毒素 、微生物限度 ）。(4) 来自容器密封系统 的浸出物。(5) 多晶型 。
FDA 还提醒注意，“指导质量标准开发的原则可能受到基于使用环境以及其它因素（如临床经验）的安全性和有效性风险评估的影响。使用环境包括但不限于，剂型、给药方案、给药途径和持续时间、临床适应症以及预期患者群体（例如，小儿或老年人）。因此，不能通过一种确定的方法来建立杂质可接受标准，而需要根据具体情况来定。”
该MAPP的全文翻译 ，请点击查看《MaPP 5017.2 根据临床相关性建立杂质可接受标准作为 NDA、ANDA 和 BLA 质量标准的一部分》 。
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法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
研发（R&D） ：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。质量控制（QC） ：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。注册（Reg） ：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。质量保证（QA） ：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
降解产物鉴定与控制理由： 强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。分析程序： 规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。批次降解产物含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。规格标准中降解产物列表： 新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。降解产物合格性： 合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
