首页 > 资讯 > FDA 发布指南草案解决临床研究中的方案偏差问题

出自识林

2024-12-30

美国 FDA 于 12 月 26 日发布了《药品、生物制品和器械的临床研究中的方案偏差》指南草案，协助申办人、临床研究人员和伦理委员会（IRB）定义、识别和报告临床研究中的方案偏差。

临床研究方案直接或参考相关研究计划，记录研究设计、目标、人群、计划程序、研究产品管理、数据采集方法、监测和监督计划以及统计分析计划。在执行临床研究时，可能会出现一些与方案中概述的具体内容不同的情况。

指南草案指出，建立一个统一标准的分类、报告和文档系统，有利于从方案偏差报告中得出最可解释和最有用的信息。为解决这些问题，指南包括以下内容：

（1）方案偏差和重要方案偏差的定义，

（2）关于申办人应在药品和器械临床研究报告中向 FDA 报告的方案偏差类型的建议，

（3）关于研究人员应向申办人和 IRB 报告的方案偏差类型的建议，

（4）关于 IRB 评估方案偏差的建议。

可以通过多种方式识别方案偏差（例如，通过现场工作人员、研究人员、通过现场监测、通过集中监测、通过研究记录和程序审计、通过监管检查）。一些偏差对研究数据质量或患者安全产生重大影响的可能性有限，而另一些偏差则可能增加试验参与者的风险和/或对数据质量产生不利影响。偏差可能发生在参与者层面或研究层面。

正确识别和记录方案偏差对于 FDA 审查支持研究产品安全性和有效性的临床研究至关重要。FDA 工作人员在审评医疗产品的安全性和有效性时，以及在上市前进行获益-风险评估时，可能会考虑方案偏差的数量和类型的影响，以考虑整体研究数据质量和试验结果的可解释性。错误招募、监测，或经过评估的研究参与者，和/或不当获取、缺失或不准确记录数据等偏差可能导致得出研究不充分和控制不佳的结论，导致数据无法验证。FDA 关注的其它情况包括安全性报告频繁偏离方案、未收集方案指定的安全性实验室值以及错误执行的疗效终点评估程序等。

FDA 在指南中定义的重要方案偏差是方案偏差的子集，可能显著影响研究数据的完整性、准确性和/或可靠性，或可能显著影响受试者的权利、安全或福祉。一般而言，被归类为“重要”的偏差应为可能影响试验质量的关键因素的偏差。对质量至关重要的因素包括影响试验参与者保护和/或有效性或安全性分析的程序和流程（例如，某些资格标准的准确性、随机化完整性评估的准确性、特定终点程序的准确收集）。

FDA 列举了一些会影响试验参与者的保护和安全性评估的重要方案偏差的示例：

• 未能执行旨在评估参与者安全性的研究程序或未能充分监测参与者；例如，(1) 未能收集重要的实验室评估以监测安全性问题，或 (2) 未能按照方案中的规范管理研究用产品

• 管理研究方案禁止的伴随治疗，这可能会增加参与者的风险（例如药物相互作用）和/或影响对器械安全性和有效性的解释

• 未能获得知情同意或满足 FDA 法规下关于保护人类受试者的其他适用要求

• 未能保护参与者可识别的私人受保护健康信息

• 未能从符合退出标准的试验参与者中撤回研究产品管理

• 对试验参与者实施错误治疗或不正确剂量或植入不正确的器械

• 未遵守方案规定的随机化方案

FDA 同时列举了可能会降低有效性结论可靠性的重要方案偏差示例：

• 试验参与者的入组违反了旨在确保特定参与者群体的关键资格标准

• 未能收集数据以评估重要的研究终点（例如，主要或次要终点）

• 由于研究方案中未指定的原因而过早揭盲。

研究人员责任

对于药物研究，研究人员应向申办人报告他们所知的所有方案偏差，并突出显示重要方案偏差。研究人员必须及时向 IRB 报告研究活动的所有变化以及所有涉及对人类受试者或其他人的风险的意外问题，并且未经 IRB 批准不得对研究进行任何变更，但为消除对参与者的明显直接危害而需要更改的情况除外。

对于器械研究，研究人员必须记录每次方案偏离，并且必须尽快但不迟于紧急情况发生后 5 个工作日将任何偏离研究计划的情况通知申办人和 IRB。

申办人责任

申办人负责监测临床研究并确保研究按照研究计划和方案进行。申办人应将计划监督重点放在关键试验活动上，以提高对重要方案偏差的检测。只要有可能，在临床研究过程中应及时纠正或处理已发现的重要方案偏差，以尽量减少参与者的风险并保持临床研究的质量。

方案应预先指定哪些类型的方案偏差将被视为重要，尽管随着数据的积累和审查，重要方案偏差的列表可以随时间更新。申办人应告知研究人员他们期望收到有关方案偏差的信息的时间范围和方式（例如，重要方案偏差应在发生后 x 天内迅速报告给申办人；所有其它偏差应在现场监测员访问试验现场时报告）。

申办人应在作为新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）的一部分提交的临床研究报告正文中讨论重要的方案偏差。在临床研究报告附录的患者数据列表部分，申办人应提供所有试验参与者的列表（按唯一受试者标识符），并按临床试验地点区分重要方案偏差（如果该研究是一项多中心研究）。

FDA 还指出，申办人可以通过使用质量源于设计原则来制定研究方案，从而防止出现重大方案偏差或减轻其影响。在适当情况下，制定不太复杂且在实施过程中具有更大灵活性的方案可减少出现方案偏差的情况。申办人可以通过确定研究中对质量至关重要的方面，并在可能的情况下降低风险，从而最大限度地减少方案偏离的发生，例如：

• 在适当的情况下建立灵活的入组标准，给予研究人员更多的自由裁量权，并取消不必要的入组标准

• 简化研究设计

• 在可行的情况下，使用灵活的时间框架来收集基本数据

• 尽可能远程进行某些评估

• 去除非必要活动

• 审查禁用药物，以避免排除可能在很短时间内服用的药物，且这种药物的摄入不会影响患者安全或研究疗效评估

如果出现性质相似的反复出现的方案偏差，申办人或临床研究人员应进行根本原因分析，以确定采取哪些适当的措施来解决所发现的不合规情况并防止相同或类似的偏差再次发生。特定现场或多个现场的大量方案偏差可能表明可能需要额外的资源（例如，人员配备、培训）。当试验地点尝试补救后仍无法维持 GCP 标准、遵守方案或实施措施以识别和/或解决反复出现的重要方案偏差时，申办人应考虑关闭该地点。

识林-椒

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