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FDA 发布抗肿瘤药剂量优化指南草案
出自识林
2023-01-19
美国 FDA 于 1 月 17 日发布了一份题为“优化用于治疗肿瘤的人用处方药和生物制品的剂量 ”的行业指南草案，帮助申办人 在临床开发中确定抗肿瘤药物的最佳剂量。
从历史上看，抗肿瘤药物的剂量探索试验（包括剂量递增和剂量扩展部分的试验，主要目的是选择推荐的 II 期剂量）一般被设计用于确定最大耐受剂量（MTD）。MTD 范式是针对细胞毒性 化疗药物开发的，基于的是观察到的陡峭的剂量-反应 、有限的药物靶标特异性以及患者和医生接受药物的大量毒性来治疗严重、危及生命的疾病的意愿。
而大多数现代抗肿瘤药物，如激酶抑制剂和单克隆抗体 ，都被设计为与肿瘤疾病特有的分子途径相互作用（即，靶向治疗）。与细胞毒性化疗药相比，这些靶向疗法表现出不同的剂量-反应关系，因此低于 MTD 的剂量可能具有与 MTD 相似的疗效，但毒性更小。
另外，MTD 范式可能导致推荐剂量耐受性差，对功能和生活质量产生不利影响。此外影响患者继续用药以获得最大临床获益的能力。此外，在一种治疗中出现不良反应 的患者可能难以耐受未来的治疗，尤其是在存在重叠毒性的情况下。传统的 MTD 范式通常无法充分评估其它数据，包括：低度症状毒性（1-2 级）、剂量调整、药物活性、剂量和暴露-反应以及相关的特定人群（按年龄、器官损伤、合并用药或并发疾病定义）。
FDA 表示，研究剂量范围并根据临床数据和对剂量/暴露-反应的理解选择待进一步研究的剂量的剂量探索试验代表了一种确定最佳剂量的更明智的方法。
FDA 建议申办人在选择最佳剂量时收集和解释临床药代动力学 、药效学 和药物基因组学 数据。指南指出，“剂量探索试验应包括 PK 取样 和分析计划，以便 PK 数据具有足够的质量和数量，以充分表征多次给药 后肿瘤药物的 PK（例如，线性、吸收、消除）。”
另外应在临床试验 中比较多种剂量，以评估活性、安全性和耐受性，并通过确定最佳剂量来减少不确定性。临床试验应招募广泛的人群，以便准确评估相关亚群的剂量。为评估剂量的安全性和耐受性，申办人应制定预先指定的安全性监测规则，以监测严重的不良反应。方案应明确说明如果剂量修改百分比或严重不良反应百分比过高将采取什么行动。“此类行动可能包括暂停试验，以便安全监督委员会可以审查这些事件，改变未来患者的起始剂量 ，和/或停止试验。”
指南不涉及为首次人体试验选择起始剂量，也不涉及放射性药物 、细胞 和基因治疗 产品、微生物群或癌症疫苗 的剂量优化问题。在确定最佳剂量时，指南应与 ICH E4《药品注册所需的量效关系资料》指南 一起考虑。
作者：识林-椒
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岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解剂量-反应信息在药物开发中的重要性，确保研究设计能够充分评估剂量反应关系。临床研究（Clinical） ：在设计临床试验时，考虑包含不同剂量组以评估剂量反应，并注意数据的多变量分析。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉监管机构对剂量-反应数据的要求，准备注册文件时，确保包含适当的剂量选择和调整剂量的依据。市场准入（Market Access） ：了解剂量-反应信息如何支持药物的市场准入和定价策略，特别是在考虑剂量效应对成本效益分析的影响。文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的新药和仿制药注册，包括原料药。主要针对全球药品注册的监管机构，包括但不限于美国、欧盟等大型药企和Biotech公司。
文件要点总结：
剂量-反应信息的重要性 ：强调剂量-反应信息对于确定药物的起始剂量、剂量调整和最大有用剂量至关重要。剂量选择与剂量效应曲线 ：推荐基于群体平均剂量-反应曲线选择剂量，同时考虑不良反应和个体差异。浓度-反应数据的应用 ：在需要血液浓度监测的情况下，浓度-反应关系对于确定治疗效果和安全性至关重要。剂量滴定设计的局限性 ：指出了滴定设计在确定剂量-反应关系时可能存在的问题，如时间效应的混淆。剂量-反应与时间的交互作用 ：强调剂量大小、给药频率和时间对剂量-反应关系的影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
