首页 > 资讯 > FDA对罕见病药物的监管灵活性和经验教训

出自识林

2016-10-20

2016年10月17-18日，罕见病和孤儿药突破峰会（NORD Rare Diseases and Orphan Products Breakthrough Summit）在美国弗吉尼亚州阿灵顿市举行。FDA药品审评与研究中心（CDER）新药办公室（Office of New Drugs）主任John K. Jenkins医师的幻灯片[pdf]介绍了FDA的监管灵活性和一些经验教训，本文对幻灯片做了简要概述。

有效性实质证据

新药审批的法规（21CFR 314.50， 21CFR 314.126 ）要求，首先针对适应症有实质证据证明其有效性，需要研究设计足以证明“区分药物与其他影响，如自发性变化... ...安慰剂效应，或有偏见的观察”，通常批准标准是两个充分的具有良好对照（adequate and well-controlled，AWC）的研究。其次，新药对于适应症人群利大于弊。另外，生产制造可以保证产品的鉴定、规格和质量（纯度）。最后，基于证据的药物标签，可以充分指导提供者和患者安全有效地使用药品。【见幻灯片第4张】

罕见病新药审批

罕见病的药物开发很难达到具有数百万潜在试验参与者的疾病项目相同的批准标准。灵活性（Flexibility）是FDA法规（21CFR 314）的一部分，法规允许在应用标准时灵活性和意见的存在。FDA有适当应用监管灵活性的详实记录。虽然法定标准适用于所有药物，许多种药物和这些药物广泛应用，需要灵活应用标准。因此，FDA需要运用科学判断，以决定对于特定药物满足法定标准申请人需要提供数据的种类和数量。
多少证据才足够呢？FDA可以考虑“来自一个充分良好对照的临床调查和证实性证据的数据”构成实质性证据。
FDA法规的灵活性并不意味着在证明有效性证据之前可以批准上市。【见幻灯片第5-9张】

灵活临床开发项目的申请

*灵活开发方案被定义为依靠2 个AWC研究以外的研究和/或使用新终点通过的批准；
**传统开发被定义为2个以上的使用有先前先例终点的AWC研究。【见幻灯片第10张】

加快临床审评项目

*截至2016年9月7日
**突破性治疗药品开始与2012年 【见幻灯片第12张】

近期新药批准摘要

2015年10月-2016年10月3日

• 17种罕见病适应症药物批准

-10种用于肿瘤适应症

• 7个BLAs和10个NDAs
• 8个突破性治疗药物
• 2个罕见儿科疾病优先审评凭证
• 6个加速审批药物

-4个用于肿瘤适应症

• 1个应用了新研究终点
• 12个少于2个AWC试验的药物审批

【见幻灯片第13-14张】

了解FDA药品审评途径

在美国有两种审评途径：传统（常规）审评和加快审评。两种审评途径的法规标准是一致的，均基于充分和良好对照的临床研究。加速审批不是更快的审评，而是一种调节途径，以加速严重不满足要求药物的可用性。当药物的直接临床终点需要长时间试验获得时，通过使用适当的、更易测量的替代或中间临床终点。

加速审批的候选药物提供的治疗必须优于现有治疗，且用于治疗严重病症，通常是不可逆的发病率或死亡率。加速审批更依赖于替代或中间临床终点，通常需要进行批准后验证研究，以进一步定义临床益处。

临床终点：直接测量治疗效果的特征或变量，如患者的感觉、功能或存活

加速审评的替代终点：标记合理预测的临床获益；本身不是衡量获益的标准。【见幻灯片第15-19张】

从Eteplirsen和其他罕见病药品审评中获得的经验教训

• 一个差的罕见病设计执行开发方案，是在浪费病人的资源和服务，延迟监管为审查和批准而了解药品益处和风险信息的时间。
  • FDA为申请人提供了有价值的建议和指导，FDA不能要求申请人一定遵循建议
  • Sarepta采取的路径不是一个其他开发项目的好模型

• 生物标志物分析在应用前经过验证可以避免得到误导信息或浪费临床标本
  • 尤其侵入性程序获得儿童组织

• 应该有严格的盲法和对照程序，尽量减少分析解释时的偏差
  • 方案应该规定盲法的程序、裁定方法、读者的独立性等

• 在多数情况下，随机临床对照试验是检验一个药品是否有效的最快方法
  • 在开发过程中尽可能早期地随机化，以避免开放标签试验的潜在误导性和一些不可解释的现象
  • 运用方法限制安慰剂使用的时长（例如剂量反应、延时开始、随机取样、中间反应）
  • 准确地报告早期试验结果，失败试验的分析通常产生下一次试验的假设，而不是支持批准的证据

• 疾病自然史信息对于合理的临床试验设计是至关重要的
  • 应该在临床试验前进行自然史信息的采集

• 如果计划设置自然史为额外对照组，应该前瞻性确定自然史，以确保其与治疗组的可对比性
  • 由于已知和未知的混杂在一起，试验后进行额外自然史对照组建立是非常困难的，除非测试药物的作用非常大

• 使用加速审批途径应该是前瞻性计划，而不是一个失败研究的“补救”
  • 申请者和FDA应该认同，在揭示盲法数据之前，替代和药物作用是“合理可能”预测临床获益的
  • 药品对生物标志物的“任何”效应都不是AA的基础
  • 理想情况下，在认定AA之前进行确证试验定义临床获益，可以保证试验及时完成

• FDA欢迎患者和护理人员参与开发项目的设计，这会帮助定义什么是对于这些疾病有意义的临床获益

• 批准决定必须基于充分的有良好对照的临床试验数据，其中可包括PROs和其他患者相关检测

• 参加临床试验患者的经验可能非常有帮助；实验数据和患者传闻间的不一致是非常难以协调的

• FDA审评员致力于促进开发有效和安全的罕见病药物

• 当面对患者、家庭、申请者和投资人坚持法定标准是件非常困难的工作

• 对FDA审评员的个人攻击营造了一个不是合作而是不信任和鼓励的气氛

• 在这样的环境下招聘和保留合格的审评员是非常有挑战性的

【见幻灯片第20-27张】

整理：识林-木兰
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