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EMA发布胃肠道局部用药BE决策树
出自识林
2017-04-17
2017年4月4日，EMA发布了一篇针对胃肠道系统局部用药的等效性研究指导原则，有4个章节分别介绍口腔/咽喉、胃、肠、直肠局部用药；明确了豁免 临床试验的情况、如何进行体内生物等效性 。
指导原则的名称为：胃肠道系统局部作用产品的治疗等效性证明的等效性研究指南草案，含已知成分的局部作用药品临床要求附录 “Guideline on equivalence studies for the demonstration of therapeutic equivalence for products that are locally applied, locally acting in the gastrointestinal tract as addendum to the guideline on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents”。
指导原则草案的介绍
第1章 介绍（背景）
本指导原则针对胃肠道系统局部用药，如果有系统作用效果，应该是非期望的、非疗效的。
CPMP/EWP/239/95指导原则，明确了已知活性成分的局部作用药品的临床要求。作为其附录，该指导原则指出，为了证明治疗等效性，原则上临床试验是必需的，但是应研发和使用其它模型。
近年来，局部作用药品的评价有新进展。其它模型（体内和体外方法）比传统临床和PD终点有更高的灵敏度，能检测到包含相同活性成分的药品间的不同。基于这些可替代模型的经验，在作用部位直接或间接地比较浓度是可行的。所以，如果替代方法能够反映体内药物释放和作用部位的可得性，胃肠道局部作用药品可以使用这些替代模型证明临床。在某些情况下，体外试验、PK研究能够反映体内药物释放和作用部位的可得性时，临床试验是可以豁免的。
在考虑证明等效性需的研究类型时，应考虑胃肠道作用、不同剂型的不同特征。
等效性要求
第4.3章节“ 具体情况的等效性要求”，分为第4.3.1节 口腔/咽喉、第4.3.1节 胃、第4.3.1节 肠、第4.3.1节 直肠四节；分别说明了细节要求，并分别有决策树。
胃、直肠局部用药的决策树在这里就不赘述了，请查看原文。口腔/咽喉、胃、肠、直肠局部用药，这4个部位的局部用药BE考虑，有通用特点、和具体特点。通用特点
EMA Investigation of bioequivalence 指导原则的附录2说明了，水溶性口服溶液是可以豁免BE的。2. 考虑辅料组成是否相似；因为辅料影响局部停留时间、体内溶解性、胃部转运、体内稳定性等；
例如，胃部用药抗酸剂，体外方法应该基于动态和静态的中和试验。
例如，肠道局部用药，有些药品（消胆胺、降脂树脂II号、乙酸钙、司维拉姆）的作用机制是基于与胃肠道成分的结合，体外研究（体外平衡试验、结合试验）可考虑作为有效性评价的替代方法，FDA发布的碳酸司维拉姆（Sevelamer Carbonate） 、盐酸司维拉姆（Sevelamer HCl）个案BE指南包括了体外磷结合动力试验。 4. 是否有系统性全身吸收；是否可测定？
考虑作用部位和作用机制
1）口腔/咽喉局部用药（非液体），唾液浓度-时间曲线的平均Cmax 和AUC ，可以考虑作为治疗等效性的替代方法。口腔/咽喉局部用药，很多情况下血药浓度不能作为替代指标，因为无法区分口腔局部吸收，和胃肠道吸收，除非加入肠道吸收阻滞剂。
2）肠局部用药（非液体），分为常释（IR）、缓释（MR）。
常释肠局部用药（非液体），如果不能基于BCS豁免、有一定程度的生物利用度，可以考虑用空腹和进食条件下的血药浓度来做BE，因为作用胃部就是胃肠道膜内吸收部位。即便标签说明在空腹条件下服用，但局部作用药品有很低的通透性，在肠腔内时间长，有可能在肠道转运中与食物作用，所以也应研究进食条件。
常释肠局部用药（非液体），有吸收和一定程度的生物利用度的，可以采用血药浓度来做生物等效性研究，应满足缓释制剂的药代动力学和临床评价 指导原则要求。满足文中列出的4个条件时，使用部分AUC（partial AUC），可以区分早期释放的吸收、和作用部位释放的吸收。
对于额外规格“additional strength”的问题，如果参照药品有多个规格，是通过药学数据 + 体外数据（例如，可比性溶出方案）来说明等效性，应将每个规格的受试药品与参比制剂比较，不能“additional strength biowaiver”。相反的，如果有体内研究来证明等效性（例如，质量 + 体内PK），如果满足EMA Investigation of bioequivalence 中的条件，可通过参比制剂规格的等效性加上体外数据，豁免额外规格的体内试验。
详细内容，请查看这篇EMA发布的针对胃肠道系统局部用药的等效性研究指导原则。
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