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CDE 连发肽类和细胞临床药理指南，监管特异性趋势明显
出自识林
CDE 连发肽类和细胞临床药理指南，监管特异性趋势明显
2024-07-01
在6月25日这一天CDE同时发布了两份临床药理学方面的文件，即《肽类药物临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》和《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》。无独有偶，FDA也刚在6月15日定稿Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics（《开发寡核苷酸疗法的临床药理学考虑因素》）。
临床药理学研究
临床药理学研究是创新药上市前临床研究不可缺失的研究内容，其结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要科学依据。过去的临床药理学研究多局限于临床药代动力学研究，但近些年已开始转向为将创新药的剂量、暴露量、生物标志物、临床终点（包括有效性和安全性终点）等多维度因素进行量化分析。
在监管方发布的指导原则上，也呈现出对临床药理学研究的关注度的变化趋势。以CDE为例，过往发布的临床研究的指导原则多数都是以临床试验技术为主题，大部分关注在试验的分组设计、安全性/有效性评估等方面。虽然也会涉及到剂量等因素，但这些指导原则并未全面系统地对临床药理学研究的各方面给出指导意见。而首次完全以“临床药理学研究”为主题的指导原则是2020年才出现，之后大约以一年一份的速度出现临床药理学研究的指导原则。目前已公布的指导原则如下
但可以看到，已有的四份临床药理学研究指导原则都还是适用于对大类别产品的指南，侧重于通用性。虽然也可以对从事CGT、单抗、核酸药物等新型技术产品的企业提供一些帮助，但由于各产品的特殊性，企业还是会感到有诸多困惑，继而希望有产品特异性的临床药理学研究指导原则出现。
如今发布的细胞治疗产品和肽类药物的临床药理学研究指导原则的征求意见稿便充分满足了这两类产品的企业当前的需求。从内容看，这两份指导原则也的确考虑到了产品的特殊性。虽然都是临床药理学研究的指南，但是在关注内容上也存在差异。
细胞产品的特异性要求
细胞治疗产品的指导原则的一大特色是考虑到免疫细胞产品和干细胞产品的性质差异，在各研究项目下都体现特异性，做到了对细分类型产品的具体要求。其中的一些描述已触及到细胞治疗产品企业当前较为疑惑的问题，摘录如下：
- 1. 首次用于人体的细胞治疗产品通常采用单次给药，仅当有足够的证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加获益时，在早期试验中可考虑采用多次给药的方式。
- 2. 鉴于已有研究表明，CAR-T 产品的剂量与暴露量之间的相关性较弱，因此可能不适合像传统治疗药物那样进行剂量优化。
- 3. 根据细胞动力学特征分段描述的经验性非线性混合效应（NLME）模型可用于表征细胞动力学特征并筛选影响暴露的关键协变量。
- 4. 适宜的细胞动力学参数可表征细胞在体内各阶段的特征，可以通过非房室分析(NCA)或群体药代动力学（PopPK）等方法来计算细胞动力学参数。
- 5. 通常情况下，细胞治疗产品不需要开展物质平衡研究。
- 6. 改良毒性概率区间（mTPI）和贝叶斯最优区间（BOIN）等方法可能比传统“3+3” 设计具有更高的研究效率，同时尽可能降低安全性风险。
肽类药物的特异性要求
该文件适用的肽类药物主要包括纯天然氨基酸的肽以及常规修饰氨基酸的肽、聚乙二醇修饰肽、脂肪链修饰肽等，但不包括放射性核素偶联药物等偶联其他基因的肽类。
相较于细胞治疗产品，肽类药物的临床药理研究相对简化，对药理学研究的各研究因素的要求和建议大都是概述性内容。值得关注的内容摘录如下：
- 1. 一般来说，少于8 个氨基酸的肽类药物预期不具免疫原性，除非存在产品杂质或聚合物导致的免疫原性风险。
- 2. 当肝脏代谢和/或胆汁消除的药物清除率≥ 总清除率的 25%，和/或药物的靶器官是肝脏时，建议提供与 CYP450 和转运体相关的体外研究结果。
- 3. 由天然氨基酸组成的肽类直接与离子通道产生相互作用的可能性较低，通常不需要开展全面 QT 和/或 C-QTc 研究。
下一份临床药理指南会是什么品种？
这两份指导原则现在还是在征求意见稿，但无疑对于从事相应类别产品的临床研究人员已经有着参考价值。由于药物的临床药理学特性是由其药学特性决定的，因此研发人员在知晓监管方对临床药理学的关注点后也可以反向调整在药学研究中的一些动作。例如调整对细胞分群的检测要求。因此可以预见的是这两份指导原则在定稿后，对进行早期开发的研发人员也会有着指导作用，
而对其他产品类别的从业人员，如基因治疗产品、小核酸药物（已有FDA定稿指南可供参考）等的研发和临床研究人员，更值得期待的是或许会有相应类别产品的临床药理学研究的指导原则逐渐出现。这些原则也将为产品的研发和临床试验提供更多的建议和要求，助力产品的更快推进。
作者：寒星苍梧
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岗位必读建议： - 研发（R&D）：理解临床药理学研究在新药开发中的重要性，指导临床前和临床研究设计。
- 临床研究（Clinical）：掌握临床药理学研究的时机和方法，确保临床试验的科学性和合规性。
- 药代动力学（PK）：专注于药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，为剂量设计提供依据。
- 药效学（PD）：分析药物效应与剂量、暴露量的关系，支持临床终点的选择和疗效评估。
- 法规事务（Regulatory Affairs）：熟悉监管要求，确保申报资料的完整性和合规性。
文件适用范围：
本文适用于化学药创新药和生物制品创新药的临床药理学研究，包括但不限于治疗性蛋白药物。适用于中国药品监管机构的监管要求，对Biotech、大型药企、跨国药企等均具有指导意义。 文件要点总结： - 临床药理学研究的重要性：强调了临床药理学研究在创新药研发中的核心作用，特别是在剂量选择、疗效和安全性评估方面。
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- 研究设计的灵活性：鼓励根据药物特性和研发策略，灵活设计独立、合并或嵌套的临床药理学研究。
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以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：深入理解改良型新药的临床药理学研究要求，指导药物设计和开发。
- 临床（Clinical）：根据指导原则设计临床试验方案，确保研究的科学性和合规性。
- 注册（Regulatory Affairs, RA）：掌握改良型新药的注册要求，准备和提交相应的申报资料。
文件适用范围：
本文适用于化学药品改良型新药的临床药理学研究，包括改变已知活性成分的组成与结构、剂型、处方工艺、给药途径、新复方制剂、新增适应症等情形。适用于中国药品注册分类中的改良型新药，由国家药品监督管理局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 临床优势明确：改良型新药必须具备明确的临床优势，以支持其开发和注册。
- 临床药理学研究：强调临床药理学在改良型新药开发中的重要性，包括PK、PD、剂量-暴露-效应关系等研究。
- 改良情形研究要求：根据不同的改良情形，如改变剂型、新复方制剂等，提出具体的临床药理学研究要求。
- 药物相互作用（DDI）研究：对于新复方制剂，特别强调药物相互作用研究的重要性，以评估临床用药的安全性。
- 特殊人群考量：新增适应症或特殊人群使用时，需开展相应的PK研究和/或群体PK研究，以指导合理用药。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 临床研究：必读。建议关注细胞治疗产品的临床药理学研究要求，确保研究设计和执行符合指导原则。
- 研发：必读。在细胞治疗产品的研发过程中，需遵循临床药理学研究的技术指导原则，确保产品安全性和有效性。
文件适用范围：
本文适用于细胞治疗产品的临床药理学研究，涉及创新药或生物类似药，主要针对中国地区的Biotech和大型药企。 文件要点总结： - 研究设计要求：明确了细胞治疗产品在临床药理学研究中的研究设计要求，强调了对研究方案的科学性和合理性。
- 安全性评估：特别指出了在临床药理学研究中对细胞治疗产品安全性的评估，包括短期和长期的风险管理。
- 有效性评价：规定了细胞治疗产品临床药理学研究中有效性评价的标准和方法。
- 药代动力学研究：新增了对细胞治疗产品药代动力学研究的指导，包括生物分布、代谢和排泄等方面。
- 免疫原性考量：鼓励在临床药理学研究中对细胞治疗产品的免疫原性进行深入研究，以评估其潜在的免疫反应。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - 临床研究部门（临床）：应深入理解肽类药物临床药理学研究的技术要求，确保研究设计符合指导原则。
- 药物研发部门（研发）：在药物开发过程中，应遵循本指导原则，优化肽类药物的临床前和临床研究策略。
- 注册部门（注册）：在准备注册文件时，需确保包含符合本指导原则的临床药理学研究数据和分析。
适用范围：
本文适用于肽类药物，包括创新药和仿制药，主要针对化学合成的肽类药物。适用于在中国进行研发和注册的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。由中国药品审评中心（CDE）发布。 文件要点总结： - 临床药理学研究设计：强调了肽类药物临床药理学研究设计的重要性，包括剂量选择、给药途径和频率等。
- 药代动力学研究：明确了对肽类药物药代动力学特性的研究要求，包括吸收、分布、代谢和排泄过程。
- 药效学研究：特别指出了药效学研究在评估肽类药物疗效和安全性中的关键作用。
- 安全性评估：规定了在临床药理学研究中对肽类药物安全性的评估方法和标准。
- 数据收集与分析：鼓励使用先进的数据分析方法，确保临床药理学研究结果的准确性和可靠性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应深入理解寡核苷酸疗法的临床药理学评估要求，确保研发策略与FDA指南一致。
- 临床药理学（Clinical Pharmacology）：必须熟悉QTc间期延长、免疫原性风险评估等关键临床药理学考量，以指导临床试验设计。
- 注册事务（Regulatory Affairs）：需掌握FDA对寡核苷酸疗法的监管要求，确保注册文件符合指南规定。
- 质量保证（QA）：应监督临床药理学研究的合规性，确保研究数据的准确性和完整性。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的寡核苷酸疗法，包括化学药和生物制品，主要针对创新药。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - QTc间期延长评估：建议根据E14指南进行QT/QTc间期延长风险评估，与FDA讨论评估计划。
- 免疫原性风险评估：采用基于风险的方法，考虑产品特性、药理学和患者特征，开发多级免疫原性检测方法。
- 肝肾功能影响：基于预临床和早期临床数据，评估肝肾功能对寡核苷酸疗法药代动力学、药效学和安全性的影响。
- 药物相互作用考量：虽然寡核苷酸疗法通常不是CYP酶底物，但仍需评估其作为CYP酶和转运体的抑制剂或诱导剂的潜力。
- 药效学相互作用：鼓励与FDA讨论，评估寡核苷酸疗法与其他药物的药效学相互作用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
