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出自识林

2025-03-17

*图片截取自识林警告信数据库

2024财年，美国FDA向药品和生物制品生产商发出了190封警告信，高于2023财年发出的94封和2022财年发出的74封。其中113封是基于FDA检查发出的，其他警告信主要因审查到未经批准的在售药品，以及对企业文件进行远程评估而发出。本文将总结2024财年警告信中的高频缺陷以及从中观察到的一些趋势。

高频引用条款

前五缺陷项引用条款与往年相似，21 CFR 211.100(a) 节再次名列榜首。此外FDA继续专注于原辅料检验，因为各种污染物已经渗透到非处方药领域，特别是在洗手液和其他外用产品中。

其他值得注意的引用条款包括：

• 21 CFR 211.166(a)：缺乏书面稳定性计划。FDA 警告了25家企业未能确保建立充分的持续稳定性计划。

• FDA 还在19家企业引用了在 21 CFR 211.22(a) 条款下缺乏质量管理。此条款以及 21 CFR 211.22(d)（未能建立并遵循适用于质量管理部门的充分书面规程，在17封警告信中引用），与前五缺陷项中提到的36封警告信中根据 21 CFR 211.22 发出缺陷项相呼应。这三项引用条款概述了药品生产中质量管理不足的普遍趋势。

• FDA还经常引用企业在 21 CFR 211.165(a) 下缺乏放行检验（19封警告信）。该缺陷中，企业在放行每一批药品之前，未能进行适当的实验室测定，以确保其符合药品的最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和规格。

关于483中的高频缺陷项，读者可参见资讯“2024财年FDA发布的483缺陷项统计梳理”。

警告信趋势

原辅料检验

连续第三年，洗手液和其他非处方药产品（如防晒霜）仍然是FDA警告信的重点，因为它们可能被甲醇、二甘醇 (DEG) 和/或乙二醇 (EG) 污染。FDA引用21 CFR 211.84(d)(1)并指出“未能对每种原辅料的样品进行鉴别检验，并未能按照所有适当的书面纯度、规格和质量标准进行符合性检验。”

从历史上看，FDA一直关注使用受甲醇污染的乙醇生产洗手液，因为使用此类受污染成分已导致全球人类中毒致死事件。这一问题在COVID-19公共卫生紧急事件爆发后达到顶峰，并引起了FDA的更多关注，导致了大量执法行动和警告信。最近两年，我们看到业界对另外两种污染物 DEG 和 EG 的关注度有所上升，这两种污染物存在于生产工艺中使用的甘油和丙二醇中。与之前发现的甲醇污染一样，被指控存在这一问题的企业通常未能对每批有污染风险的成分进行充分检验。

在2024财年发布的基于检查的警告信中，FDA在37封中都提到了对 DEG 或 EG 污染的具体担忧，并建议阅读《甘油、丙二醇、麦芽糖醇溶液、氢化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高风险药物成分的二甘醇和乙二醇的检测即时生效的行业指南》，以帮助在生产含有 DEG 或 EG 污染高风险成分的药物时满足 cGMP 要求。

召回和进口禁令

2024财年，FDA在23封警告信中提到了召回。FDA 对药品和生物制品没有强制召回权，而是依靠受监管的行业发起自愿召回行动，将产品从市场上撤下和/或警告患者潜在风险。2024财年警告信中有关召回的评论比我们过去几年看到的更加直言不讳，尤其是FDA点名企业延迟或未能启动召回的情况。这可能是FDA正在采用的一种策略，以便及时说服企业自愿行动。

虽然进口禁令和警告信在执法领域存在一定重叠，但我们注意到在2024财年中被置于进口禁令中的产品数量惊人。发给申办者的三封警告信指出CMO出现在进口禁令中，另外还有27封警告信提到了进口禁令。

警告信回复的具体要求

警告信在点对点的基础上变得更具指导意义。除了清楚地说明为什么483回复未能解决观察结果外，FDA还提供了解决问题的指南。FDA经常要求企业对每项观察结果做出具体承诺，并提供详细的交付成果和时间表。

例如，为了回应 Optikem International 的警告信中提到的数据可靠性问题，FDA 要求对数据记录和报告中不准确的程度进行全面调查。FDA 接着指出，调查应包括“对检验和生产数据可靠性缺陷的性质进行全面回顾性评估”，以及“对观察到的故障对药品质量的潜在影响进行当前风险评估。评估应包括对因数据可靠性失误而影响的药品对患者造成的风险的分析，以及对正在进行的操作带来的风险的分析。”还要求“承诺在企业执行其数据可靠性补救协议后，至少两年内聘请合格的顾问进行广泛的年度审计，以协助评估 CAPA 的有效性。”

有些警告信还要求对某些领域进行全面的风险评估，并列出要考虑和/或纳入评估的要素清单。在这些风险评估中，FDA 明确指示企业对运营、程序、人员进行全面评估，和/或对系统进行审计以发现其他问题。为了确保理解，FDA 提供了相关指南的网站链接。FDA 关于补救所需行动项目的说明相当详细，企业完全可复制粘贴到与咨询公司的合同中。

因此，推荐顾问变得更具指导意义。FDA现在不再建议聘请合格的顾问，而是规定顾问所需的特定专业领域。例如，FDA 告诉 Sun Pharma Industries，他们“强烈建议企业聘请符合 21 CFR 211.34 规定的合格顾问，协助满足 cGMP 要求。”有些警告信会进一步阐述行动项目。例如，发给 Vintage Chemical 的警告信中写道：“合格的顾问还应对企业的整体运营进行全面的六大体系审计，以确保其符合 cGMP 要求，并在企业寻求解决FDA合规状况之前评估纠正和预防措施的完成情况和有效性。”并且，与过去几年一样，FDA在一些警告信中还提醒企业，“聘请顾问并不能免除企业遵守 cGMP 的义务。企业的高级管理层仍有责任解决所有缺陷和系统性瑕疵，以确保持续遵守 cGMP。”

水系统

在基于检查的警告信中，有24封特别指出对水系统的控制不足和/或供水不足，指出确保水源可用于生产所需的程序或检测无效。所有这24封包含有关水系统具体问题的警告信都是发给 OTC 产品生产商的。

例如，在发给FirstCham Co., Ltd.的警告信中，FDA 表示该企业“未能充分设计水系统，以确保其生产适合生产药品配方中使用的水（即，多个死角、非循环回路）并提供其资质证明文件，也未能证明其水系统得到充分监测，以确保其始终生产出符合适当微生物限度的水。”

结论

2024 财年的警告信总数高于前几年。此外，尽管 FDA 的主要观察结果总体上保持一致，但向美国以外的企业发出的警告信数量比过去更多（并且发往更多不同地点），向 OTC 生产商发出的警告信数量也更多。FDA 还重点关注 OTC 产品的成分检验（由于甲醇和 DEG/EG 污染）和水系统。警告信也变得更加具体和具有指导意义，并更频繁地发出召回和进口禁令。

识林-雪杉

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