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零483代表什么 – 透过数据看合规
出自识林
2020-01-07
注：在研究过程中，我们发现FDA提供的清单存在显著缺失，不少识林483数据库 中已经收录的483并没有在其中体现，FDA对此备注说：并非所有的检查都收录在数据库里，不包括州检查、批准前检查 、专论设施检查、等待最终执法行动的检查和非临床实验 室检查。如果大家还发现有其它类型的缺失信息，欢迎向我们反馈，便于我们统一和FDA交流。
https://www.fda.gov/inspection-classification-database ），其中包括了19460项药品质量保障检查,有8049项NAI（无监管行动），也就是41%，换句话说，FDA每检查5家企业，就有两家零483。这些数据还能告诉我们什么呢？
韩国最糟，爱尔兰最佳？
在这19460项检查中，除去41%的零483，还有10025项VAI（约占52%），有1386项OAI（约占7%），也就是有7%的检查结果是GMP不合格，从概率上看，GMP不合格要比零483难得的多，零483的概率是OAI的6倍。需要注意的是，OAI在最终并没有全部变成警告信，FDA的合规办公室（Office of Compliance）会综合不同企业横向的比较和同一企业纵向的历史数据，结合当前施政的想法（current thinking），判定OAI是否转化为警告信。
从检查频次上看，美国本土的检查有12092次，超过了其它所有国家地区之和，占总检查次数的62%，印度和中国分列2-3位，分别有1482次和1055次。
从下图可以看出，从2008-2019年间，接受检查次数超过100次的16个国家或地区，韩国的表现最糟，零483的检查比例小于15%，不合格的企业超过14%,是平均不合格率的2倍。爱尔兰和瑞士表现最佳，零483的检查比例都超过了50%，且合格率接近100%。
尽管有韩国遮羞，中国和印度也明显排名靠后，检查不合格率都超过10%，且零483率在30%上下。
1055次检查覆盖了535个中国工厂，哪家通过率最高？
从FDA公布的清单，2008到2019年对中国的1055次药品GMP检查，覆盖了535家工厂。按年度看，中国工厂的GMP检查通过率一般在80%以上，但2017年跌到了70%多。零483率在30%左右，但近几年明显下降，更接近于20%。从历史上看，2010-2012年是接受FDA检查比较理想的时期，如果历史可以重来的话，请祈祷2017年FDA不要来检查你的企业。
从企业的表现看，海正、齐鲁、恒瑞、石药、华海等国际化领头企业都接受了数十次FDA的检查，受数据可靠性 和缬沙坦事件的影响，海正和华海都出现了两次检查不通过的情况，下表是接受检查次数排名前20的企业，欢迎大家登录识林483数据库查看完整清单。
我们分析了接受检查次数大于等于5次的工厂，其中对齐鲁、石药、东阳光等子公司的数据合并，得到下图。可以看出，恒瑞、新华、齐鲁、石药、人福等最上面一行的企业都100%通过了FDA的检查，恒瑞、新华等超过50%都是零483，丽珠是国内企业目前的零483之王，有超过70%的检查都是零483。云南汉德生物在接受检查不少于5次的中国企业中受到了FDA最为严峻的挑战，仅有40%的检查合格率，零483的不超过20%。
零483就是GMP做的好吗？
从上面的分析不难看出问题，国内真有这么多企业比海正、华海的GMP还做的好吗? 那么问题的关键在哪？以华海和海正为例，四次结果为OAI的检查，都派出了两名检查员，而且Peter Baker和Justin Boyd分别是数据可靠性和
无菌 的杀手级检查员。而华海在2016年11月18日的检查是由上面两位联手展开的，并最终通过了检查，也从侧面反映出华海扎实的功力。
另一方面，FDA的几百位药品检查员中，也有一些是著名的Mr./Mrs.零483，也就是这些检查员经常给出零483。下图是根据识林483数据库计算出的A、B、C、D、E五位检查员的数据，可以看出检查员B是最“温和”的，483发的少转化为警告信的也少；而检查员C则是“严厉”的，经常发出带有严重缺陷的483，并最终转化为警告信。除此之外，长期的信息跟踪和数据累积，还能够了解检查员的背景专长，检查习惯和常提缺陷，欢迎登录识林483数据库了解检查员档案（检查员档案的示例：483 数据库检查员报告示例 — Joel Hustedt ）
对于监管机构，这些数据可能提供了基于风险的思路，比如，把“严厉”的检查员派到高风险的企业，而把“温和”的检查员派去低风险的企业。如何定义和评估“风险”，就是监管科学真正的体现。
但对企业来说，实际的情况可能是矛盾的。一方面希望来的检查员是“温和”的Mr./Mrs.零483；另一方面也希望“严厉”的检查员挑出真正的风险。大家都喜欢零483的歌舞升平，但越来越多的抱怨是：过去几次检查都是零483，怎么换了个人就吃了警告信？
对于迎检，也是同样矛盾。专家讲课常说日常态的合规，经历了那么多检查，合规早都应该是常态了，但现实是没有哪家不做迎检准备的。专业的分析和大数据可以提供帮助，但素质教育才能真正硬起来，做好日常积累，也许哪一天，Mr./Mrs.零483换成了杀手也不怕。
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