首页 > 资讯 > 药物吸收代谢研究问题仍是欧洲申报普遍缺陷

出自识林

2019-11-12

人体内质量平衡研究（human mass balance study）也被称为吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究，是了解新化学实体的药代动力学（PK）特性所需的临床药理学资料包中提供最多信息的研究之一。人体内质量平衡研究中通常包括单剂量和多剂量 PK 研究、相互作用研究（包括食物相互作用）、器官损伤的影响（例如肾脏和肝脏），其它特殊人群的 PK 研究以及质量平衡研究。这些研究构成了药品申报资料的一部分。

自 2010 年以来对欧洲药品管理局（EMA）审评的新药开展的一项回顾性分析表明，人体内质量平衡研究的缺乏或存在主要缺陷仍是监管申报资料中的一个问题。尽管有明确的指南指导如何开展人体内质量平衡研究，这对于帮助理解给药后药物如何吸收、代谢和排泄至关重要，但在欧洲的新药申请中，这方面的缺陷仍然“相对普遍。”

这项研究发表在美国临床药理学和治疗学学会期刊《计量药理学与系统药理学（Pharmacometrics & Systems Pharmacology）》上，由 EMA 以及英国和瑞典国家药监局的高级监管人员撰写，着重分析了自 2010 年以来 EMA 审评的新药申请的回顾性分析中与质量平衡研究相关的一些常见问题。

文章指出，人体内质量平衡研究的缺乏可能会影响待审药品的获益风险评估，并导致在产品标签上添加不必要的注意事项。文章还提出了一些“最佳实践”建议，制药公司在开展质量平衡研究之前可以考虑这些建议，以确保研究设计合理且具有决定性，这反过来又可以帮助避免进行进一步的上市后研究和可能的上市许可延迟。

文章解释指出，在审评上市许可申请（MAA）期间，质量平衡研究是“临床药理学领域中最常见的监管关注方面之一”，因为其提供了有关母体化合物和代谢物暴露以及清除的信息。在 MAA 审评期间，监管机构通常认为在批准之前必须解决这些问题。尽管有关于血浆代谢物鉴定的明确指南和广泛的文献综述，但监管机构发现，“在最近的监管申请中，仍然存在明显的循环代谢物理解缺陷”，因为过去十年来在许多 MAA 中均已发现这方面的不足。

例如，文章发现，EMA 在对五个药物进行初步评价之后，由于未执行质量平衡研究而引发了审评人员的关注，这五个药物分别是：Reagila（卡利拉嗪）、Mavenclad（克拉屈滨）、Fexinidazole Winthrop（非昔硝唑）、马赛替尼和Rubraca（鲁卡帕尼）。文章解释指出，在所有这些情况下，数据缺乏被视为一个主要关注点，并触发了申请人在审评过程中必须回答一些问题。

但是，并不是所有这些药物都需要进行新的研究。活性成分及其代谢产物的现有知识，再加上适应症和开展研究困难方面的考虑，意味着最终有三个药（克拉屈滨、卡利拉嗪和非昔硝唑）没有开展研究就获得了许可。

关于使用人体内质量平衡研究来解释药物清除途径，文章着重强调了一些实例，这些实例表明作为 MAA 卷宗科学审评的一部分，排泄途径以及清除过程中涉及的酶或转运蛋白的鉴定和定量不完整或有遗漏。例如，涉及 Rubraca、Intuniv（胍法辛）、Qizenday（生物素）、马赛替尼、Vabomere（美罗培南/ vaborbactam）以及非昔硝唑等六个药的 MAA 中最初没有进行过此类研究。由于没有这些数据很难理解清除途径，这被认为是“申报资料中的明显缺陷”。文章指出，上述每种情况下，公司都被要求同意在监管审评过程中开展人体内质量平衡研究，或充分说明缺乏这些数据的合理性。

文章作者还表示，与药物-药物相互作用相关的知识不足和不确定性可能导致不必要的警告性措辞和产品特征摘要中的禁忌症。

文章最后给出了在人体内质量平衡研究计划和实施过程中应考虑的一些关键点：

• 使用静脉注射给药路径，或者口服药品包含静脉注射臂，可以提供有关不同清除路径范围的确切信息，尤其是如果预期在粪便中有很大一部分是亲本化合物。
• 放射性标记的位置应处于稳定位置。
• 在质量平衡研究中，排泄物的收集时间应在足够长的时间间隔内，以允许在排泄物中的剂量得到必要的回收。
• 在研究中收集血浆样品以进行代谢物分析的时间应在足够长的时间间隔内，以考虑到任何较晚出现或持续存在的代谢物，从而能够对血浆中的放射性进行必要的表征。
• 研究样品应妥善保管和贮存，以便在必要时进行其它分析。如果药物在血液中不稳定或被代谢，则必须在收集管中添加稳定剂。
• 报告应清楚地介绍用于样品制备的回收数据。对于排泄物：应明确记录所确定的剂量分数；对于血浆/血液：应记录母本和每种鉴别出的代谢物所占的总放射性和部分的 AUC 和 Cmax。与指南的任何偏离也应予以说明并讨论。
• 建议在提交新药申请之前应适当考虑质量平衡研究的重要性，以及研究所需的信息，这样可以纳入这一重要数据以支持药物安全，从而获得更快批准，并在所有人群中更好地供应新药。

整理：识林-椒
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参考资料
[1] Coppola, Paola, Anita Andersson, and Susan Cole. "The importance of the human mass balance study in regulatory submissions." CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (2019).
[2] Vibha Sharma. Problems With Drug Absorption Studies Still 'Relatively Common' In EU.