首页 > 资讯 > 糖尿病药上市前安全性争论不停，FDA 新指南草案受质疑

出自识林

2020-07-21

美国 FDA 于 3 月份发布《2 型糖尿病：评估新药的安全性以改善血糖控制》指南草案向公众征询意见，指南中关于糖尿病药物 III 期安全性数据库的规模和组成引发了业界的担忧。企业认为，指南对 III 期试验安全性的建议过于严苛，并且规模不必要的大，且缺乏正当性。

利益相关者还建议，患有心脏病、肾脏疾病或其他合并症的非糖尿病患者应能够为最低程度的建议安全性数据库输入数据，而糖尿病患者的高风险类别应包括肥胖和心力衰竭患者。行业和患者组织还要求 FDA 针对 1 型和 2 型糖尿病治疗药以及胰岛素的一般性药物开发问题（包括临床试验设计和终点）发布更多指南。

上市前安全性数据库规模

FDA 3 月份发布的指南草案取代了其 2008 年 12 月的指南，解决了一个备受争议的问题：不再要求申办人统一排除 2 型糖尿病药物批准前和批准后的心血管风险阈值水平。取而代之的是，新指南草案要求在药物获批之前，对更多不同的患者群体进行更长时间和更广泛的安全性评估。【FDA 发布评估 2 型糖尿病治疗药安全性的新指南，不再要求专门心血管结果试验 2020/03/11】指南建议，在 III 期临床试验中至少应有 4000 个暴露患者年（patient-years of exposure，PYE），包括至少 1200 例患有慢性肾脏疾病，已确定的心血管疾病或 65 岁以上患者的数据。指南还设想针对心血管事件和非缺血性相关事件进行有针对性的安全评估和事件裁决。

指南中有关安全性数据库规模的建议引发了生物制药公司的强烈反对。

礼来要求 FDA 为 2 型糖尿病药物的注册前安全性暴露要求提供更详细的理由。公司表示，同意 FDA 的意见，PYE 是整体安全性暴露最有用的指标，而不是绝对患者人数，因为 PYE 将暴露时间长短纳入了测量范围。但是礼来的评论指出，可以降低 4000 个患者年的最低门槛。在设定 4000 PYE 阈值时，“FDA 似乎使用了足够的安全性数据作为基准来表征‘常见事件’增加两倍的风险。”礼来认为这个基准是合理的，但可以更有效地实现。

评论指出，在 2 型糖尿病开发计划中用于研究性治疗的 3000 PYE 可以检测到常见不良事件的风险升高约 2.1 倍，安慰剂组的发生率为 1/100。“此外，这些安全性暴露将提供 95% 的概率观察到发生率为 1/1000 PYE 的不常见不良事件。”礼来表示，由于临床开发计划不适合检测或评估罕见安全性事件，因此可以使用包括随机和非随机设计的上市后药物警戒方法来表征开发过程中出现的罕见安全性信号。“该提议与 FDA 用于评估批准用于治疗其它疾病的药物的安全性所采取的方法一致。”

Hyman, Phelps and McNamara 律所也对安全性数据库建议提出异议。律所代表两家生物制药公司提交意见。律所表示，FDA 所提议的最低暴露阈值对于确保新的糖尿病药物的安全性而言不是必需的。FDA 也未提供足够的理由来解释对待此类药物与其它慢性、严重和普遍疾病治疗药物不同的原因。评论提到 ICH E1A 指南《人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性》。E1A 对于治疗慢性疾病的新药的批准前暴露要求为：

• 300-600 例以临床预期使用的剂量水平接受治疗 6 个月的患者；
• 100 例接受药物暴露至少一年的患者；
• 1500 例短期暴露患者。

律所的评议指出，FDA 新指南与 ICH E1A 之间的差异“不仅是 4000 和 1500 例患者这样重要的不同；还有 ICH E1A 规定的暴露量可包括在 II 期或 III 期临床试验中的短期暴露，而 FDA 新指南草案中的要求是在 III 期试验中包括 4000 暴露患者年。”

律所表示，2018 年的一次咨询委员会就是否保留心血管安全性风险评估要求而进行的讨论并没有提供有关要求 4000 个 PYE 或仅对 III 期暴露要求该门槛的理由。在当时的委员会会议上，专家组赞成采用更长的上市前试验，更广泛的人群和更多终点，以代替专门的心血管结果试验。律所表示，“2018 年咨询委员会的讨论和投票并未建议需要大大超出 ICH E1A 对 III 期试验建议水平的安全性数据库规模。”律所认为，FDA 虽然用新草案代替了 2008 年的指南，但是并没有做出实质性改变。律所表示，由于迄今为止已完成的结局试验表明，使用 2 型糖尿病药物不会增加心血管风险，因此批准前数据库的要求应恢复为常规 ICH 数字。

推动纳入非糖尿病患者

一些公司要求 FDA 允许暴露阈值可以由部分患有 2 型糖尿病常见合并症的非糖尿病患者来填补。

阿斯利康在评议中指出，“治疗 2 型糖尿病的药物经常被研究用于与 2 型糖尿病相关的合并症（例如，肥胖、非酒精性脂肪肝、心力衰竭、心血管疾病、慢性肾脏疾病）的治疗。来自这些患者的数据与在 2 型糖尿病患者中对相同药物的安全性评估有关。”

辉瑞的评议指出，“患有 2 型糖尿病的患者通常患有合并症，包括但不限于肥胖症。我们建议 FDA 澄清是否考虑纳入具有其它病症（例如，肥胖但不患 2 型糖尿病）的患者，以提高整体安全性数据库的规模，支持注册要求，从而总人群能够满足暴露要求。”

企业在评议中还建议增加纳入的合并症类型。阿斯利康表示，合并症的清单应包括肥胖症，已确诊的心血管疾病类别应包括心力衰竭患者。

礼来表示，将 1200 名高风险患者作为目标人群是合适的，列出的合并症类别（65 岁以上，已确诊的心血管疾病和 3/4 期慢性肾脏疾病）可能与大多数开发计划有关。但是，随着新治疗方法的探索，其他亚组人群可能与研究相关。“为确保指南能够适应未来的发展，礼来建议指南的应减少条条框框，仅要求最少的高风险患者总体暴露量，而高风险亚组人群的组成则需与 FDA 商定，因为这些亚组的选择可能会因分子特性而异。”

美国心脏协会的评议指出，高血压、肾脏疾病、肥胖、高脂血症和心力衰竭是重要的合并症，应纳入上市前安全性数据库。

糖尿病药物开发指南

由于新指南草案不仅取代了 2008 年 12 月与心血管安全性评估有关的指南，还取代了 2008 年 2 月更广泛的糖尿病治疗药物开发指南。一些评论者对糖尿病药物开发的监管建议真空感到担忧。

诺华表示，新指南草案主要为 2 型糖尿病药物的安全性评估提供了建议，而 2008 年 2 月的指南则为 1 型和 2 型糖尿病提供了总体开发建议，包括治疗目标、人群和终点。诺华的评议指出，“我们建议针对 1 型和 2 型糖尿病重新发布一般性指南，其中应包括心血管安全性之外的建议，包括终点、人群和治疗目标。”

JDRF（青少年糖尿病研究基金会）表示，撤销 2008 年 1 月的指南“使得在传达与 1 型糖尿病缓解药物（例如，β细胞保存研究和 1 型糖尿病预防研究）的研发以及与 1 型和 2 型糖尿病都相关的新型胰岛素药物开发有关的安全性和有效性 FDA 当前思考方面留下很大空白。”JDRF 建议 FDA 考虑恢复已撤销的 2008 年 2 月指南中关于 2 型糖尿病药物安全性之外的部分，或者建议 FDA 在新指南草案中添加内容，或者以另一种方式传达 FDA 关于安全有效的 1 型糖尿病药物以及新型胰岛素药物开发的计划。

礼来则要求 FDA 将指南草案的范围明确定义为仅限于非胰岛素 2 型糖尿病治疗药物，并在单独的指南中解决针对 1 型和 2 型糖尿病的新胰岛素治疗药的开发问题。

反对取消心血管结局试验

而一些非行业评论者则反对取消对 2 型糖尿病新药的心血管结局试验（CVOT）的要求。美国预防心脏病学会（ASPC）评议指出，作为 2008 年 12 月心血管安全性指南的结果，“大型糖尿病临床试验表明，许多药物可以降低心血管疾病的风险。这一发现使糖尿病的治疗范式转变为现在强调使用不仅可以改善血糖控制而且还可以降低心血管疾病风险的治疗。”

除了认为 CVOT 要求并未阻碍糖尿病药物研究外，ASPC 还指出，此类结局研究已经引导鉴别出重要的非缺血性安全性发现，例如心力衰竭和截肢。“最新的指南没有提供足够的样本量或随访时间来确保新治疗药的心血管安全性。根据新指南要求进行的批准前研究的最小规模，不太可能发现卡格列净会导致截肢的风险，或者沙格列汀会导致心力衰竭的风险。考虑到可能接受新治疗药物的 2 型糖尿病成人患者的数量，ASPC 强烈建议保留批准前对心血管安全性评估的要求。”

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