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国内药政每周导读 2021.11.29-12.05
出自识林
国内药政每周导读 2021.11.29-12.05
2021-12-06
11.30，广东省局发布《药品上市后注册管理事项变更备案有关事宜》的通告
自2021年1月13日《药品上市后变更管理办法（试行）》 ，6月25日《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》 相继发布后，上市后变更 法规体系日趋完善，企业也陆续开展变更工作。中等变更的备案是在省局完成，因此各省局近期也集中发布了大量的实施细则和问答，包括11月30日广东省此文。
【阅读与拓展】
— 识林专门建立【省局药品上市后变更管理实施细则 】页面，截至5日已汇总27个省、市、自治区的超过50篇实施细则和官方问答，方便用户查询。
— 用户可至识林搜索该页面名称，或从《药品上市后变更管理办法（试行）》等相关页面进入，并收藏该页，随时备查。识林将持续更新各省最新细则和问答。
11.30，NMPA发布《麻醉药品和精神药品进出口准许证申报资料要求》
麻精药品一向受到专门严格管控，此次NMPA发布具体明确的进出口准许证申报资料要求，包含“出口麻醉药品 和精神药品 申报资料目录”，“进口供临床使用的麻醉药品和精神药品申报资料目录”，“进口教学、科研用麻醉药品和精神药品申报资料目录”三个类别。
【阅读与拓展】
— 识林企业用户可检索主题词【麻醉药品 】、【精神药品 】，并可查阅监管法规和药品目录。
12.01，NMPA就《药物警戒检查指导原则》公开征求意见，GVP同日正式实施
【目的与要点】
NMPA于12月1日发布本稿，而这也正是《药物警戒质量管理规范》 （GVP）正式实施的一天。后者于今年5月7日发布，并“自2021年12月1日起施行”。此外，不良反应 监测中心于11月8日公开征求《药物警戒体系主文件撰写指南（征求意见稿）》 意见（截止日是12月8日），这些文件陆续发布，也标志着中国药物警戒 监管体系不断趋于完善。
回顾GVP的重点，包括要求持有人“建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门”，应当“指定药物警戒负责人”，同时去掉“专职人员承担药物警戒相关工作”的规定，此外，明确“对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种”应加强上市后监测，等等内容。
本稿的主题是“检查”，其纲领法规是5月28日发布的《药品检查管理办法（试行）》 ，属于检查法规体系的一部分，因此，与药品生产企业和经营企业的检查类似，同样提供了总计100项缺陷 项，其中可判定为严重缺陷的12项、可判定为主要缺陷的40项，其余48项通常判定为一般缺陷，而企业是否符合要求，则基于缺陷项的数量判断，如，符合以下任一条件，检查结论为不符合要求：
1.严重缺陷项数1项及以上。
2.未发现严重缺陷项，主要缺陷项数10项及以上。
3.未发现严重缺陷项，主要缺陷项数0~9项，总缺陷项数25项及以上。
企业可比照每一条开展自查，方便易行，且与检查员信息对称，充分体现监管部门在检查标准化方面所做的努力。
【收获与行动】
GVP的要求与上市许可人（MAH ）制度密不可分，后者必须“落实药物警戒 主体责任”。创新型研发企业想成为MAH，持有品种并掌握自身命运，GVP体系与GMP 体系都不可或缺。各企业均应结合目前已发布的GVP相关法规，仔细推敲本稿中100条检查要点，并于12月31日前提出意见和建议。
【阅读与拓展】
— 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件；
— 识林企业用户可阅读主题词【药物警戒 】，以及对应的超过20个主题词，和研究专题“药物警戒”。
12.2，NMPA临床急需罕见病药品注射用司妥昔单抗
国家药品监督管理局通过优先审评审批 程序批准临床急需罕见病药品注射用司妥昔单抗(英文名: Siltuximab for Injection)的进口注册申请，用于人体免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒8型（HHV-8）阴性的多中心卡斯特曼病（MCD，一种以淋巴组织异常生长为特征的罕见病，是病因未明的反应性淋巴结病之一）成人患者。这是一种抗IL-6的人鼠嵌合免疫球蛋，作为国内获批的首款IL-6靶向单抗，也是首款且唯一一款获批治疗HIV阴性和HHV-8阴性的多中心型MCD的药物。
2020年1月，百济神州与 EUSA Pharma达成合作，获得孤儿药 Sylvant（司妥昔单抗 ）及Qarziba （达妥昔单抗β）在大中华地区的独家开发和商业化权益。
在国内，司妥昔单抗被纳入CDE发布的《第一批临床急需境外新药》名单。今年1月，该药在国内递交的上市申请获CDE受理，同时被纳入优先审评程序，不到1年即获批上市。
12.03，国家医保局发布2021年医保目录
业界瞩目的医保目录终于落地，2022年1月1日起正式实施。
随目录一并发布的多篇文件披露此次调整各项数据，摘录要点如下：
— 本次“共计对117个药品进行了谈判，谈判成功94个，总体成功率80.34%。其中，目录外85个独家药品谈成67个，成功率78.82%，平均降价61.71%。”据悉，谈成率和降幅创下2018年医保局成立以来四次国谈（除首次抗癌药专项谈判成功率94.4%，平均降幅为56.7%）的最高记录。此外，相比2020年医保新增96个药品中5年新上市的药品68个，占比为71%，今年目录外67种药品中有66个是近五年内上市，占比高达99%，其中27个创新药实现当年上市当年入保，进入谈判的23个中国重大创新药中22个都被纳入，从获批上市到纳入医保平均周期是一年零两个月。
— “74个目录外新增药品涉及21个临床组别，其中，高血压、糖尿病、高血脂、精神病等慢性病用药20种，肿瘤用药18种，丙肝、艾滋病等抗感染用药15种，罕见病用药7种，新冠肺炎治疗用药2种，其他领域用药12种，患者受益面广泛。”这其中包括维迪西妥单抗（首个国产ADC）、氟唑帕利（首个国产PARP抑制剂）、奥布替尼、索凡替尼、泰它西普，诺西那生纳（“70万一针天价药”降幅预计超57%）、达雷妥尤单抗（全球首个CD38，年费曾达100万）、甘露特纳胶囊（GV-971，颇具争议的国产阿尔兹海默新药）等等。备受关注PD-1方面，恒瑞两项新增适应证 未进入医保外，百济、信达、君实新增适应证都进入，外资PD-1/L1基本放弃医保通道。
— 同时，“共计11种药品被调出目录，均为临床价值不高且可替代，或近几年在国家招采平台采购量较小的药品。”
— “调整后，国家医保药品目录内药品总数为2860种，其中西药1486种，中成药1374种。中药饮片 仍为892种。”
— 医保有进有出，“腾笼换鸟”，成效还需数字说话。“经初步测算，新增的74种药品预计2022年增加的基金支出，与目录内药品降价等腾出的基金空间基本相当。 因此，从总体上看，近期不会明显增加基金支出。从患者负担情况看，与原市场价格相比，通过谈判降价和医保报销，本次谈判预计2022年可累计为患者减负超过300亿元。”
— “自国家医保局成立以来，已连续4年开展国家医保药品目录调整工作，累计将507个药品新增进入全国医保支付范围，同时将一批“神药”、“僵尸药”调出目录，引领药品使用端发生深刻变化。连续开展6批国家组织药品集中带量采购，中选药品平均降价53%。”
以上种种，结合国家医保局于11月26日发布的《DRG/DIP支付方式改革三年行动计划》 ，可见中国药品市场支付端改革已然常态化，并走向体系化。再多好口号，不如一条好制度，“以临床价值为导向”的创新药研发，预期将在审评法规体系完善和支付制度变革的合力之下，逐步实现。
12.03，CDE发布3篇基因治疗和基因相关技术指导原则正式版
【目的与要点】
《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》 ，征求意见稿 发布于2月9日，增删要点：
— 细化临床前目标，增加“明确生物分布特点......建议临床给药途径 和剂量递增计划、支持患者入组标准、确定可指导临床监测的生理参数......”；
— “对于某些采用特殊动物模型、药理毒理整合性研究、特殊指标检测等非常规试验内容，可以考虑在非 GLP 条件下进行，但应保证数据的质量和完整性”；
— 增加“已知对免疫系统有影响的基因治疗 产品，如编码生长因子、细胞因子 等的产品，通常需要开展免疫毒性研究，应包括体液和/或细胞免疫终点评价”；
《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》 ，征求意见稿 发布于2月23日，增删要点：
— 新增“细胞经基因修饰后会改变其生物学特性，同时也会带来新的安全性风险，如基因编辑脱靶风险、载体 插入突变风险、载体重组风险、表达的转基因产物的风险等”；
《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》 ，征求意见稿 发布于6月4日，增删要点：
— 适用范围明确是具备基因治疗属性的产品，包括“质粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术的产品等”；
— 增加“脱落与传播”章节，以及“可在生殖腺、生殖细胞等组织器官中分布并发挥作用”等安全性考量；
— 对于基因组整合相关风险，将检测要求从“测不到载体序列”修订为“测数据表明不再存在任何安全性风险”；
【收获与行动】
作为先进疗法的一种，基因治疗产品和基因修饰细胞治疗产品是目前制药业最前沿的研究方向之一，研发团队需密切关注CDE发布的此类指导原则。
【阅读与拓展】
— 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件；
— 识林企业用户可使用“页面比对”工具，仔细对比正式文件与征求意见稿的异同，充分体会CDE增删修订背后传递出的监管导向，此外，还可查阅主题词【基因治疗 】、【细胞治疗 】等。
作者：识林-实木® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解基因修饰细胞治疗产品的特殊考虑，以指导研发策略和产品设计。临床前研究（Preclinical） ：必须熟悉非临床研究的技术要求，确保研究的科学性和合规性。质量管理（QA） ：需掌握受试物的质量和安全性要求，监督非临床研究的质量管理。注册（Regulatory Affairs） ：应了解指导原则，以准备和提交符合要求的注册文件。适用范围说明：
要点总结：
非临床研究的重要性 ：强调非临床研究对于阐明产品作用机制、支持临床试验设计和风险评估的关键作用。受试物的代表性 ：要求非临床研究使用的受试物应代表临床样品的质量和安全性。动物模型的选择 ：强调选择与人体反应相似的动物模型，以提高研究的相关性和预测性。安全性风险评估 ：特别关注基因修饰可能带来的新安全性风险，如脱靶风险和插入突变风险。特定产品类型的考虑 ：对于CAR-T、iPSC和基因编辑技术制备的细胞产品，提出了针对性的特殊考虑和评估要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保所有变更符合质量标准和法规要求。 生产（Production）：遵守变更后的工艺流程和控制参数。 研发（R&D）：评估变更对产品安全性、有效性和稳定性的影响。 注册（Regulatory Affairs）：负责变更的注册申报和文件更新。 文件适用范围：
要点总结：
主体责任和持续合规 ：持有人需承担全生命周期管理义务，确保变更后的生物制品持续符合技术要求。变更风险评估和管理 ：持有人必须进行风险识别、评估和管控，基于风险设计变更规划。变更可比性研究 ：通过一系列研究验证变更前后产品的可比性，包括工艺、质量和稳定性方面。关联变更 ：考虑一项变更可能伴随的其他变更，进行总体的变更可比性研究。辅料和包材变更 ：涉及辅料、包材的变更需遵循相关规定，进行必要的研究和评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。确保公司变更管理流程符合法规要求，监督变更实施过程。RA（注册事务） ：必读。负责变更申请的提交、审批和备案工作，确保变更文件的合规性。生产管理 ：必读。负责变更实施的现场管理，确保生产过程符合变更要求。适用范围：
要点总结：
变更管理责任 ：强调持有人为变更管理的责任主体，需建立变更控制体系。变更类别 ：明确审批类、备案类和报告类变更的管理要求，确保变更不影响药品安全性、有效性和质量可控性。持有人变更管理 ：规定变更持有人后，需保持药品一致性，变更后持有人负责药品全生命周期管理。生产场地变更管理 ：要求变更生产场地后，药品质量需与原药品一致，重大变更需报批。变更程序和监督管理 ：规定审批、备案、报告的具体程序，强调监管部门的监督检查职责。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
PV（药物警戒）专员/负责人 ：应全面理解并执行药物警戒活动，确保药物警戒体系的建立和有效运行。QA（质量保证） ：需监督药物警戒体系的质量保证系统，确保体系及活动符合法规要求。研发部门 ：应配合药物警戒部门，提供必要的研发数据支持风险评估。注册部门 ：在药品注册过程中，需考虑药物警戒要求，确保注册资料的合规性。临床部门 ：在临床试验期间，负责药物警戒活动的实施，包括安全性信息的收集和报告。文件适用范围：
文件要点总结：
药物警戒体系建立 ：持有人必须建立与药品安全性特征相适应的药物警戒体系，包括机构、人员、制度和资源。风险管理 ：持有人应基于药品安全性特征开展风险识别、评估和控制，采取有效措施保护公众健康。监测与报告 ：持有人需主动收集药品不良反应信息，并按规定时限和要求提交报告。质量保证 ：药物警戒活动应纳入质量保证系统，定期进行内部审核，确保体系有效运行。临床试验期间药物警戒 ：申办者在临床试验期间应建立药物警戒体系，及时报告安全性问题并采取风险控制措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
