首页 > 资讯 > 国内药政每周导读：2022.02.07-02.13

出自识林

2022-02-14

【新药批准和报产】

2.7-2.13，NMPA应急批准辉瑞口服新冠药，CDE受理3个新药上市

CDE受理3个新药上市申请。

NMPA发布12个新药批准信息，其中包括应急批准来自辉瑞的首个口服新冠治疗药物。

注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。

【生物类似药】

2.11，CDE发布《生物类似药临床药理学研究技术指导原则》

本文曾于2021年7月8日征求意见。

生物类似药企业必读，且须关注与征求意见的显著区别，包括但不限于：

— 特殊情况建议提前沟通。'“对于某些特殊情况，如药物体内消除机理不明确或涉及明显的靶点介导消除机制、参照药的暴露-效应关系变异较大等，可能需开展多项临床药理学研究或采用特殊设计，此类情况建议基于具体药物特征事先与监管机构沟通。”删去了之前一段关于“靶点介导的药物消除机制”的指南。

— 进一步说明选用患者开展研究的条件和剂量。如果“ PD 生物标志物仅与具有有关病症或疾病的患者相关”，需选用患者开展研究，同时“通常采用参照药相应适应症获批的剂量开展临床药理学研究，一般建议采用最低治疗剂量。”

— 评价指标细化且收紧。例如在PK研究采样设计时，采样时间需表征“吸收相、分布相和末端消除相”；皮下给药时，“Cmax和 AUC0-∞均为主要评价指标”，删去 AUC（partial AUC）指标。

【市场准入：医保与集采】

2.11，医保局等多部门在国务院政策例行吹风会上谈集采改革进展

此次国务院集采政策吹风会，医保局副局长牵头回答多个问题，同时出席的还有工信部、卫健委、国家药监局主要负责人。

总之，集中带量采购有效提升群众药物可及性，并减轻医保负担，其常态化与制度化不可逆转，国家一定会坚持到底。

问答较多，大多是重复强调，不过有一个问答值得关注：

— 地方联盟集采的意义？是否纳入国家集采？

陈副局长的答复相当明确，“实际上国家组织集采，就是地方联盟集采。”这个回答澄清了集中带量采购的主体格局是“国家组织、省际联盟的招采”，也就是说，各省才是招采的主体，国家起的作用是组织与协调，而不是相当一部分从业者理解的“国家包办”。从具体答复里，还可以有如下解读：

1，地方联盟集采与国家集采，本质上没有区别，是同一制度下的合理行为；

2，医保局鼓励地方联盟集采，多多益善，因为“国家不可能把所有的品种都招齐”，甚至如果省级联盟探索成功，“不一定要国家组织集采”。

3，国家组织介入的时机，是“探索机制成功”，但“竞争格局不充分，品种还不是很多，总量还不是很大”的情况下，例如胰岛素集采，就是武汉先探索，国家马上跟进。

因此，“是否纳入国家集采”已经不是个问题，事实上是国家与地方一体协同推进。

【仿制药】

2.10，CDE正式发布化学仿制药多规格豁免BE“处方比例相似性”问答（试行）

本问答，从2020年1月8日首次征求意见，2021年9月26日第二次征求意见，到正式发布，已两年有余，仿制药企必读。

BE成本高企，集采趋势下，仿制药企业面临巨大成本压力。如此详尽具体的BE豁免指南，对于鼓励多规格仿制药研发，提升可及性，具有较大意义。

2.11，CDE发布《仿制药质量和疗效一致性评价百问百答第3期 》

此次问答包含下列7个问题，大都是令仿制药企业日常感到非常困惑，并导致研发效率降低的关键问题：

1，原料药内控标准是否必需控制粒度分布？

注意，“原料药如在制剂中粉碎或微粉化，应明确相关设备和工艺参数，并评估对原料特性的影响。粉碎后原料药建议作为中间产品控制。”这句话也意味着API企业可以选择由制剂企业自行承担所需的粉碎工艺，从而避免制定多个不同的粒度指标，以及附带的工艺验证工作。

2，辅料内控标准，是否可执行国外药典标准？

被长期反复咨询的问题，CDE原则上要求按ChP，但基于CQA的评估，亦可变通。

3，拟定的商业化生产批量是否必需与BE批批量一致？

“建议”一致。如果要放大，需要“同一生产线”且“生产设备的工作原理应保持一致”，需全面质量对比和工艺验证。

4，口服固体制剂是否可采用亚批生产工艺？

“尽量避免”，否则需要开展较多研究工作。

5，混合均匀度是否需订入中间产品质控标准？

非必需，“基于风险评估考虑”是否纳入。

6，口服固体制剂一致性评价杂质研究需要注意哪些问题？

提出“过度研究”的字样。基本目标仍然是“杂质控制的水平不低于参比制剂且符合指导原则的要求。”在杂质谱和分析方法方面措辞更为科学。

7，溶出曲线对比研究的资料提交应该注意哪些问题？

基于目前的常见缺陷，提出具体的资料要求。

【CMC】

1.29，药典委发布 《中国药典》2020年版制剂通则0111吸入制剂共性问题的答复

这些共性问题包括：

吸入液体制剂：

—【递送速率和递送总量检测】的意义；

—雾化装置的型号与品牌和相关参数；

—“滤纸罩死体积应不超过呼吸模拟器潮气量的10%”规定的意义；

吸入混悬液：

—【微细粒子剂量检测】的意义；

吸入气雾剂：

— 是否可以采用喷重替代【递送剂量均一性】的检测；

以及：

— 说明书中递送剂量可否标明吸入剂量范围。

药典委相关委员、专家均做了比较明确的回答。

对于具体的质量标准制定依据的官方回复，在国内尚属少见。这类问题答复对企业研发分析人员有显著价值，提醒研发人员在药品研发阶段就应关注临床需求，基于临床需求制定质量标准并开发相应分析方法。

据识林检索，此类共性问题答复还有两篇，分别为2021年11月26日发布的《药包材标准共性问题的答复（一）》和2021年11月17日发布的《药用辅料标准共性问题的答复（一）》。期待药典委今后可以发布更多此类问答，帮助企业提升研发质量和效率。

识林用户可查阅主题词【吸入制剂】，系统性了解相关知识。

【注册、审评、审批】

2.9，CDE再次征求《化学原料药受理审查指南（试行）》意见

本指南是国内众多API生产商翘首以盼的必读法规，距离上次2020年4月30日征求意见已经过去近两年。

通过识林“页面比对”，可以看到前后两次征求意见稿有多处值得关注的区别，不仅仅是配套的“起草说明”里的少量内容，解答了业界的一些疑问：

— API是否一定要登记？'适用范围是“化学原料药上市申请”，删去了之前进口药品API（如不在境内销售）、新药申报临床阶段使用API无需登记的字样。尽管这并不意味着这些API必须登记，但相关企业应提出反馈，澄清这一点。

— 同一API能否多个登记号？新增“对同一原料药存在不同生产工艺的，原则上，应按照不同登记号进行登记。”

— 审评期间发生重大变更怎么办？新增“审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原登记，补充研究后重新申报。”

— 工艺是很早以前委托别人做的，怎么处理？删去“委托研究证明文件（如适用）”，不再要求提交委托“单项试验、检测、样品的试制等”机构的完整合同书等内容。但这是否意味着API不会有研发现场注册检查？需要澄清。

— 进口API是按食品管理的该怎么办？新增“应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，或有关机构出具的该生产企业符合ISO9000质量管理体系的证明文件，和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。”并且，如果“为符合世界卫生组织推荐的统一格式的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。”

— 登记时工艺要验证吗？新增“上市登记时应按要求提交工艺验证方案和报告。”

由上可见，本稿尚有一些内容有待企业反馈澄清，征求意见截至2月23日。

2.9，CDE“上市药品信息”更新4个品种的审评报告和说明书

分别是：

【盐酸羟考酮缓释片】

奥施康定® (OXYCONTIN® )，5.1类进口新药，Purdue，批准日期2021年6月30日；

【盐酸米托蒽醌脂质体注射液】

2.2类国产改良新药，石药中诺，批准日期：2022年1月7日

【注射用奥加伊妥珠单抗】

进口生物制品，惠氏，批准日期：2021年12月20日

【氯苯唑酸葡甲胺软胶囊】

维达全® （Vyndaqel® ），5.1类进口新药，辉瑞，批准日期2020年2月5日

1.30，广东省启用粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械批件

2020年9月29日，国家市场监督管理总局、国家药品监督管理局等八部委联合印发《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》，明确授权“在粤港澳大湾区内地9市开业的指定医疗机构使用临床急需、已在港澳上市的药品，由国家药监局批准改为由国务院授权广东省人民政府批准”。

2021年8月27日正式发布的《广东省粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械管理暂行规定》中，对于“审核同意批准的（药械），发给批准文件，批准文件有效期1年。在批件有效期内，指定医疗机构可以根据临床需要进口使用急需药械。”

此次启用了正式的批件，批件号格式，替代初期使用的“批准函件”。

《药品管理法》第六十五条规定“医疗机构因临床急需进口少量药品的，经国务院药品监督管理部门或者国务院授权的省、自治区、直辖市人民政府批准，可以进口。进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。”

之前海南省已获得授权，在博鳌乐城启动批量审批。

【变更】

2.8，山东省局发布《药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（三）》

这已是山东省局发布的第三篇上市后变更问答，但本文却并非典型“问答”，更像是一篇官方发布的“审评缺陷清单”，在国内比较少见，价值颇高。尤其是包含大量的技术性案例，例如企业错误判断变更级别，或缺少必要研究，相当具体，值得全国药企仔细研读参考。

摘取几个代表性的案例：

—“申请在成品烘干结束后增加锥磨整粒过程，但未结合设备原理等分析评估该变更是否会导致成品关键理化性质（如粒度等）发生变化，现有研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。”

—“某药品质量标准中收载了**杂质（非工艺杂质）、其他有关物质等，但申请人在稳定性考察中未对**杂质、其他有关物质进行考察。”

—“某产品为无菌生产工艺的无菌产品，涉及到分装前暂存罐的变更，但未提供培养基模拟灌装验证资料。”

【检查与行动】

1.29，国家联采办发布公告取消贵州圣济堂制药有限公司格列美脲片中选资格并将该企业列入违规名单

圣济堂制药是在贵州省局的飞检中被发现在厂房维护、设备清洁、稳定性考察等方面存在严重缺陷，不符合药品GMP要求。

联采办发布本公告，暂停该企业自2022年1月29日至2023年7月28日参与集采活动的申报资格。

本次事件是首次发生正在执行中选协议的企业未通过药监部门检查的情况，尽管在企业生产现场及流通环节抽检中未发现产品不合格情况，不良反应监测也未发现异常，但药监部门综合研判认定企业不符合GMP要求，并依法采取风险控制措施。

事件发生后，联采办严格按照替补程序，确认格列美脲片其他8家中选企业的替补意愿及产能后，按照企业中选价产生替补供应企业。

值得一提的是，上一次因GMP不合规而被取消集采中选资格的是在2020年3月，针对美国Celgene （新基）生产的，由百济神州代理的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）。该检查是境外检查，且发生在集中采购实施之前。

【药品与医疗】

1.28，安徽省政府发布《安徽省药品和医疗器械使用监督管理办法》

本办法曾于2021年4月28日征求意见，此次正式办法将于2022年3月1日起施行。

在识林搜索“使用质量”等关键词，可以看到如下相关法规：

2021年11月NMPA征求意见的《药品经营和使用质量监督管理办法（征求意见稿》；

2021年2月卫健委发布的《医疗器械临床使用管理办法》（国家卫生健康委员会令第8号）；

2021年9月山东局发布的《山东省药品使用质量管理规范》(修订草案征求意见稿)；

而同名的文件，则有浙江省政府早在2007年发布实施的《浙江省医疗机构药品和医疗器械使用监督管理办法》（其实安徽省最早也是在2007年发布的本办法）；

由上可见，上述法规发布单位有药监部门、卫健委，还有省政府，原因也许是药械使用涉及到医疗机构，同时也可看出目前此类法规并不系统。

除了安徽省企业应读此文，其他企业和医疗机构也应关注，尤其是NMPA发布不久的征求意见稿，将成为各省均应遵循的纲领性法规。

1.29，卫健委征求《医疗卫生机构科研用人类生物样本管理暂行办法》意见

本办法涉及的人类生物样本，“包括但不限于遗体（包括死亡胚胎、胎儿等）、器官、组织（包括胚胎等）、细胞（包括受精卵、原代细胞等）、体液（包括血液等）、分泌物、排泄物等以及从其衍生获取的生物物质，如DNA、RNA、蛋白质、菌群、代谢物等。”明确“获取生物样本不得免除伦理审查。”

虽然目前拟出台的管理规定只针对科研用生物样本，但推而广之，也会涉及到医疗机构开展临床试验以及使用CAR-T细胞类产品时的细胞采集，尤其是细胞科研（包括了基础和临床试验）一定会严格按照相关规定执行，所有细胞企业和开展细胞研究的医院都应该仔细阅读，于2月28日前反馈。

作者：识林-实木
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