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出自识林

2014-10-19 识林

GDUFA下第II类原料药DMF备案完整性评估常见不完整项
编译：识林-榛 2014-10-14

这篇文章中我们将介绍在DMF付费公布后的最初6个月内完成完整CA流程的DMF中常见的不完整项。下图展示了导致DMF不完整状态的不完整事项概览。很明显看出，某些项比其他项更常见缺失或不完整。

按适当的CTD章节分类和分析，与CA检查列表结构一致。

#1. Subject of the DMF is a single drug substance produced by one manufacturing process.
DMF主题是单一制造工艺生产的单一原料药

数据显示无此缺陷，但这是因为该事项可以终止CA审评，立即联系DMF持有人解决。可能导致DMF付费变化（补缴付费或退还付费）。单一生产工艺指单一合成工艺，仅有课允许的替代或少量变化。比如：经验证的返工/重新加工与常规工艺使用相同的控制策略；额外的打粉操作以生成不同粒度的原料药；相同的化学反应不会引起杂质谱改变的的微小工艺变化
只要使用相同的工艺；单一原料药有多个生产场地不会导致引用该事项。
出于场地认定和付费考虑，GDUFA下的原料药定义不同于以往。GDUFA下的原料药允许混合物作为API（当物质不稳定或不能单独运输时），付费、进行CA、出现在“可被引用列表”上。GDUFA将“原料药与其他药品组分为生产药品目的结合”定义为成品（FDF）。因此如果一个DMF仅描述API与辅料的混合，2个或多个API的混合，或API不符合上述GDUFA下的API定义，被认为是GDUFA下的成品DMF，无需付费。

#2. For previously submitted DMFs, the DMF holder needs to submit a complete update.
对于之前提交的DMFs，DMF持有人需要提交完整的更新。

超过10%。
有大量修订的DMFs使得确定其最新的版本变得困难。CA草案建立要求，自初始提交日修订超过5次或最近完整更新日超过5年的DMF需要进行完整更新。DMF指南要求以修订而非年报方式报告变更，实际发现大量年报中有技术信息和工艺变更，这种情况下的年报数也被计算在需要提交完整更新的5次修订中。完整更新应反映工艺目前的状态，不要求引用先前提交的信息。对DMF全部是e-CTD格式的，没有完整更新的要求，因为e-CTD通常反映了DMF最新的状态。但是，如果DMF开始以纸质提交，随后的修订是e-CTD，仍需完整更新。用于完整更新的DMF提交应在封面明确声明是“完整更新”。随后的CA主要基于完整更新的DMF。

#8. Contains label with storage conditions and expiry/retest date.
包括由贮存条件和有效期/复验期的标签。

该章节最常见的不完整事项。未提交标签副本；标签缺失必要信息，尤其是检查列表中明确的复验期和贮存条件。贮存条件最好是基于稳定性研究的温度值范围，使用例如“USP要求的室温”这类USP术语与确定温度限或范围的结合也可以。一般性描述，如“室温”可导致该事项。容器标签包括复验期符合现有合规要求。21 CFR 201.122也建议注意事项声明（Caution statement），例如“注意事项：用于生产、加工或再包装”和处方标志“Rx”

#15. General Properties: Should contain basic information regarding the general properties of the drug substance.
一般性质：应该包括原料药一般性质的基本信息。

在本章节最常见。多晶型（晶型、无定型、溶剂化物、水合物），溶解性性质（水或有机溶剂）和吸湿性是常见缺失信息。

#23. Certificate of Analysis (CoA) from supplier.
供应商提供的分析报告单（Certificate of Analysis, CoA）

#24. CoAs from the DMF Holder
DMF持有人提供的CoAs

#27. Representative CoAs for Reagents/Solvents
催化剂和溶剂代表性的CoAs

超过1/4，容易纠正。

#17. If API is synthetic, complete Synthetic Scheme from appropriately supported starting materials . Scheme includes structural representation with reagents, reaction conditions, etc.
合成API，需要自有充分证明材料的起始物料开始的合成路线。路线包括物料结构、反应试剂和反应条件等。

约1/5。
提供合成路线容易满足；缺少反应条件、反应试剂或溶剂容易修订。之所以强调该项，是对指定起始物料的论证应当符合ICH Q11中列出的基本原则。应包括，生产商信息（名称、地址、联系方式等），工艺信息（流程图、描述、合成路线等），杂质讨论（有机、无机、溶残等），研究支持起始物料的质量标准，分析方法是否能够保证起始物料的质量符合预期用途。或者，使用授权函（Letter of Authorization, LOA）引用其他DMF的类似信息。起始物料质量控制策略专属于确定的工艺，持有人可能会承诺对生产商/供应商变更和/或生产工艺进行再评估。DMF持有人将类似变更或评估以及引用该DMF的客户的ANDA申请告知FDA可以作为质量控制策略的补充。
有时会要求DMF持有人以生产工艺更靠前的位置重新指定起始物料。通常因为起始物料不符合ICH Q11的原则。由于重新指定起始物料会涉及多个章节更新（如合成路线，描述，起始物料信息，中间产品和中间过程控制，质量标准，稳定性研究），通常回复时间很长。如果重新指定的起始物料包括其他场地，相应的设施信息也应提供给ANDA申请人以满足合规要求。DMF修订包括重新指定起始物料，特别当另外的场地/或生产商成为决定DMF信息充分与否的因素时。选择适当的起始物料成为DMF及时达到“可被引用状态”（“available for reference status）的关键因素。

#36. Contains a summary of Manufacturing Process Development.
包括生产工艺开发的概述。

DMF中常见“不适用”，工艺描述部分的简写，或者“验证已完成”。出现该事项是因为缺少支持商业化生产工艺稳健性和可靠控制策略的研发工作总结。ICH Q11用整个第3节描述生产工艺开发，特别对生产工艺开发信息的提交进行讨论。对工艺开发的全面总结是该事项的关注点。提供开发中得到的信息如何与控制策略关联（上游控制的要素，不同阶段支持质量标准限度的spike/purge研究，工艺参数和控制的选择）的简短概述非常有帮助。包括但不限于，合适时引用先前知识，工艺设计的讨论，觉得失败模型可能性和严重性的风险评估，解决操作存在放大效应的潜在放大问题等。无论生产工艺开发采用传统或加强的策略，概述都应当突出建立持续生产有预期质量原料药的商业生产工艺的努力。

#37. Basic characterization information appropriate for the material (i.e., NMR, IR, UV, MS, Elemental Analysis etc.).
物料基本的特性描述（核磁、红外、紫外、质谱、元素分析等）

该事项不用来评估表征数据是否很好地支持API结构，而是检查表征数据的完整性来保证科学审评基于完整的数据包。该数据包典型地包括但不限于，氢谱、碳谱、傅里叶红外、紫外、质谱、元素分析、熔点、旋光度、粉末X衍射、热重分析、差热扫描、动态水蒸汽吸附分析（DVS）等。多数分析时出于表征目的的一次性检验，不会是负担。概述这些数据如何支持API结构和物理性质会很有帮助。另外，讨论潜在杂质，包括有关物质、降解产物、无机杂质，需要满足该章节的其他事项。以表格形式包括结构、名称、来源、建议的可接受标准和有检测限和定量限的分析方法有助于审评。

#43. Method Validation and/or method verification reports are provided.
提供分析方法验证和/或分析方法确认报告。

10%。
多数情况是采用USP专论方法但缺乏对方法的确认数据。如果USP方法用于控制额外的非药典杂质，应对这些内控杂质的方法进行验证。如果使用内控方法而非药典方法，应有方法的等同性数据来表明内控方法等于或优于药典方法。

#48. For a compendial drug substance, comparative data between the USP RS and the in- house WS are provided for the drug substance.
药典原料药，应提供药典标准品和内部工作对照品的对比数据

#49. The source, Lot#, CoA for RS and WS are provided for each identified impurity.
提供每一已知杂质标准品和工作对照品的来源、批号、CoA

#51. For impurities with compendial RS available, comparative data between the USP RS and the in-house WS is provided.
已有药典标准的杂质，提供内部工作对照品和USP标准品的对比数据。

这些事项意在检查标准品确认方案。多数质量控制方法已对比的方式使用，要求使用标准品用来定量或鉴别。标准品的质量很关键，需要时高纯和充分表征。USP/NF和其他官方来源的标准品无需进一步表征。如果药典标准品作为基础对照品，批号和分析单信息已足够。如果非药典标准物质作为基础对照品，其应有高纯度和充分表征来保证鉴别（例如通过光谱表征），效力/含量（例如，通过质量平衡）。工作对照品对常规检验有成本效应，通常是以基础对照品鉴别和计算含量的物质。如果基础对照品不是药典物质，强烈建议参考CPGM手册建立内部对照品和已有药典标准品的等价性。

#54. Source, specifications and Representative CoA for each material is provided.
提供包材的来源、质量标准、代表性CoA。

是关于包材控制，尤其是直接接触的内包材和功能性外包材。质量标准通常包括描述和鉴别（以及关键尺寸，如果适合，附图片）。对于非功能性外包材（既不提供额外保护，也不为产品运输服务），简单描述即可。
30%。

#53 Certification statements for contact materials for use in food and drugs are provided.
提供可用于食品和药品的包材证明。该事项也称为食品安全声明。供应商提供的内包材

10%。
符合21 CFR(174-186)的参考文件足够用于该项目。
易于纠正。

稳定性章节未被引用。
不强调在初始的原料药DMF提交时提供多少稳定性数据。CA的标准是是否有适当的稳定性研究计划。包括稳定性方案，概述，结论，建议的复验期，适当的承诺，已有的稳定性数据（初始点及其后一个时间点的稳定更新数据已足够用以CA）。假定会对DMF修订以包括额外的稳定性数据满足用以科学性审评的标准，按原料药和药品的稳定性研究指南。对稳定性信息充分性的评估将在科学审评时进行。

#59. Firm includes representative Executed Batch Records with translation, where appropriate.
有时需要完整批记录的翻译。

#60. Yields, results of in-process controls, and analytical results for intermediates are provided
提供中间产品收率、中间过程控制结果和分析结果。

总计1/3。
不提供批记录或无翻译。
提交代表性批记录（executed batch record, EBR）,既适用于原料药DMF，也适用于ANDAs（如果ANDAs中包括原料药信息而非有单独的DMFs）,同样要求ANDAs提供药品的完整批记录。CA时，检查DMF中是否有非英文翻译信息，不限于完整批记录。DMF指南指出DMF中任何文件的翻译必须准确，但并不需要对此声明。DMF持有人提交翻译文件时已被假定为持有人在提交中包括该信息已证明其准确性。如果EBR中的关键分析数据和操作注释已翻译，也可以提供非英文的完整批记录和英文的空白批记录。

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参考文献： Completeness Assessment of Type II Active Pharmaceutical Ingredient Drug Master Files under Generic Drug User Fee Amendment: Review Metrics and Common Incomplete Items Huyi Zhang, Haitao Li, Wei Song, Diandian Shen, David Skanchy, Kun Shen, Robert A. Lionberger, Susan M. Rosencrance, and Lawrence X. Yu The AAPS Journal, Vol. 16, No. 5, September 2014 (# 2014) DOI: 10.1208/s12248-014-9630-7