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【周末杂谈】致癌杂质与合理监管
出自识林
2019-12-08
三天前，美国FDA发表的正在调查二甲双胍样品中是否存在不安全水平的致癌物 N-亚硝基二甲胺 （NDMA, N-Nitrosodimethylamine）的声明中， 药品审评与研究中心主任Janet Woodcock医学博士说“NDMA 是在水和食物，包括腌制和烧烤肉类、奶制品和蔬菜，中发现的常见污染物。每个人都暴露在某种程度的 NDMA 之中。FDA 和国际科学界不认为低水平摄入会造成伤害。”[1]
这比一年半前，FDA首次发布缬沙坦产品召回中Woodcock博士的严厉说法，缓和很多：“我们发现这些公司销售的缬沙坦产品不符合我们的安全标准。这就是为什么我们要求这些公司立即采取措施保护患者。”[2] 请注意用词“我们要求公司……”，即，这是FDA责令而不是通常的企业主动召回。这种不同寻常的做法显示了FDA的担心。
当然，这可能是由于在过去的一年半中，经过大量的科学研究和相关调查，FDA对NDMA类物质的致癌性风险有了更多的科学认知，不像当初那样措手不及。例如，FDA在去年8月30日的公报中指出：“如果每天有 8000 人从受 NDMA 影响的药品中服用最高的缬沙坦剂量（320 mg），连续服用四年，他们一生中患癌症的概率可能会比美国平均癌症得病率增加一例。该估计代表最高可能水平的 NDMA 接触，是对最极端情况下风险的衡量。大多数通过使用缬沙坦接触杂质的患者的接触程度低于这种最差情况。”[3] 这个估计相当粗，但好歹也是量化的，让人对风险产生一些直觉。
记得11年前的这一周，笔者曾与对起草ICH Q8 有过主要贡献的欧洲药品质量管理局（EDQM，European Directorate for the Quality of Medicines）局长Susanne Keitel博士午饭后聊天。笔者问：“你认为QbD（Quality by Design，质量源于设计，是Q8的精神）的发展前景如何？”。Keitel博士坦言：“也许会对无菌产品 有作用，对口服产品难说。我们刚才午饭喝汤时，碗底的那些渣子我们都喝下去了，谁也不知道准确成分是什么。若是我们这时吃口服药，这些成分恐怕比药品中的杂质 成分远为复杂和量大。”
按照美国药品法和各种规章，FDA有着严格监管药品安全的责任。但法和规是人立的，是否合理可以也是应该讨论的。合理的要坚持，不合理的应改进。合规合法的、习惯的，不一定总是合理的。这也是IPEM教育项目一直提倡合理监管（regulate sensibly）的原因。希望在NDMA引发的一连串事件情况下，FDA会对有害杂质问题开展深入系统性的研究，进而制定出对公众健康和产业发展更均衡有利、更合理的监管政策和相应的法规。
作者：榆木疙瘩® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 识林资讯：亚硝胺杂质问题波及二甲双胍 2019.12.07 识林资讯：缬沙坦基因毒性杂质事件继续，美国 FDA 宣布自愿召回清单 2018.07.16 识林资讯：FDA 局长与药品中心主任再次就缬沙坦事件发表联合声明 2018.08.31
法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。质量管理（QA） ：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。注册（Regulatory Affairs） ：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。工作建议 研发（R&D） ：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。质量管理（QA） ：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。注册（Regulatory Affairs） ：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。适用范围 本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。
要点总结 设计空间（Design Space） ：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。质量风险管理（Quality Risk Management） ：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs） ：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。控制策略（Control Strategy） ：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。生命周期管理（Lifecycle Management） ：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
