首页 > 资讯 > ICH M15 落地：从工具到证据的 MIDD 范式转型

出自识林

2026-02-23

*题图仅作示意用。

2月9日，ICH定稿ICH M15指南，首次为模型引导的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD） 证据建立了统一的评估框架。这一框架将建模与模拟（Modeling & Simulation, M&S） 从辅助性技术工具提升为正式的监管证据。

监管机构对MIDD证据的接受度不再依赖个人经验，而是基于标准化的评估表。该表包含六个关键评估要素：目标问题（Question of Interest）、使用背景（Context of Use）、模型作用（Model Influence）、错误决策的后果（Consequence of Wrong Decision）、模型风险（Model Risk） 和模型影响（Model Impact）。申办者应当在规划阶段就完整填写这些要素，并与监管机构进行早期沟通。

*文中术语翻译沿用CDE《M15模型引导的药物研发一般原则（草案）》。

跨监管和跨方法学的统一监管框架，囊括AI

对于跨国申报项目，ICH M15统一框架减少了不同监管机构之间的要求差异。一次建模分析可以在多个监管辖区使用相同的评估框架，提高了全球研发效率。

ICH M15框架适用于所有当前和新兴的M&S方法。这包括群体药代动力学/药效学（Population PK/PD）、基于生理的药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetics, PBPK）、暴露-反应关系（exposure-response）、基于模型的荟萃分析（model-based meta-analysis）、定量系统药理学/毒理学（Quantitative Systems Pharmacology/Toxicology, QSP/QST）、基于主体的模型（agent-based models）、疾病进展模型，以及人工智能/机器学习（Artificial Intelligence/Machine Learning, AI/ML）。

统一框架解决了不同方法学监管要求碎片化的问题。无论申办者使用传统PK/PD模型还是前沿AI/ML方法，都适用相同的评估要素和验证原则。这为创新方法提供了明确的监管路径，同时也保持了必要的科学严谨性。对于亟待官方验证指导的AI工具来说，这也可以视为2025年1月FDA AI指南提出的较为简约的验证流程的一个权威补充。

不过指南还是特别指出，模型评估应当至少满足当前公认的标准和/或既定的科学实践。对于新兴方法如AI/ML，这意味着需要参考相关领域的科学共识和最佳实践。

针对模型本身，风险评估驱动的差异化验证要求

ICH M15引入了基于风险的验证策略。模型风险被定义为模型影响与错误决策的后果的组合。这一量化评估决定了模型验证的强度要求。

高模型风险项目需要更严格的验证活动，包括校核（Verification）、验证（Validation） 和适用性评估（Applicability Assessment）。低风险项目则可以采用简化的验证流程。这种差异化要求使申办者能够合理分配验证资源，避免过度验证或验证不足。

指南强调，所有风险评估都应当提供书面合理性证明。申办者仅标注"低风险"或"高风险"是不够的，应当详细说明评估依据。这一要求增加了技术文档的透明度，也提高了监管审查的可预测性。

强调早期监管沟通，采用审慎路径

附录1的评估表不仅是技术文档，也是监管沟通工具。ICH M15要求申办者在MIDD策略规划阶段就使用评估表与监管机构进行沟通。早期对齐（Early Alignment） 被明确为后续证据接受的前提条件。

这意味着申办者不应再在临床试验完成后才考虑建模分析，而是在研究设计阶段就规划MIDD证据生成策略，并与监管机构讨论评估表。监管机构可以提供关于关键评估要素的反馈，特别是模型风险和验证要求的预期水平。

标准化的技术文档促进实施

ICH M15对MIDD技术文档提出了标准化要求。模型分析计划（Model Analysis Plan, MAP） 应当在分析开始前预先定义和文档化。MAP需要包含引言、目标、数据和方法等标准章节，并与后续的模型分析报告（Model Analysis Report, MAR） 保持一贯性。

如果实际分析偏离了MAP中的计划，申办者应当提供偏离的书面合理性证明。这一要求增加了分析过程的透明度，减少了选择性报告的风险。所有M&S结果应当在MAR中详细描述，包括结果解释和模型评估的讨论。同时指南允许MAR结构根据具体M&S方法进行调整，但要求保留核心要素，从而平衡标准化需求与方法学多样性。

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